Επίπεδα VEGF σε πλευριτική συλλογή και περιφερικό δείγμα αίματος σε ασθενείς με καρκίνο πνεύμονα: η κλινική τους σημασία

Abstract

The primary objective of the present study was to prospectively evaluate the potential prognostic value of pretreatment vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in serum and pleural fluid from patients with non-small cell lung carcinoma (NSCLC) presenting with malignant pleural effusion (MPE). We also aimed to investigate the diagnostic utility of serum VEGF levels in discriminating between patients with NSCLC and healthy individuals. Forty consecutive newly diagnosed NSCLC patients with MPE at presentation but without distant metastases, who were referred to the Oncology Unit G’PP of “Sotiria” General Hospital, Athens, Greece, between September 2009 and September 2013, were prospectively enrolled. Serum and pleural fluid VEGF levels were assayed by enzyme-linked immunoassay (ELISA). Serum VEGF levels were also measured in 50 controls with similar age and sex distribution (p=0.517 and p=0.795, respectively). Receiver operating characteristic (ROC) curve analysis was used to determine the optimal cut-off value for serum VEGF to discriminate between patients and healthy subjects. Serum and pleural fluid VEGF levels were correlated with standard clinicopathological parameters, including gender, age, smoking history, performance status (PS), histological type of tumor and treatment response. The prognostic value of each variable for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) was assessed by univariate and multivariate Cox regression analysis.The median serum VEGF levels were significantly higher in patients as compared to healthy controls (p<0.001), while the optimal cut-off of serum VEGF was 375 pg/ml, with a sensitivity and specificity of 76.9% and 98.0%, respectively. Serum VEGF more than 375 pg/ml, pleural fluid VEGF over the median value and the presence of progressive disease, were all significantly associated with reduced OS and PFS, both in univariate and in multivariate analysis. A statistically significant correlation was also observed between serum and pleural fluid VEGF levels (p<0.001).The results of the present study suggest that serum VEGF levels may be useful in discriminating between patients with NSCLC and healthy individuals, and that increased pretreatment serum and pleural fluid levels of VEGF may be independent predictors of a worse survival in advanced-stage NSCLC patients. Future prospective studies are nevertheless needed to confirm these findings in larger patient cohorts and to further explore the potential value of these candidate biomarkers in predicting not only survival, but also response to targeted anti-angiogenic therapies.

Ο πρωταρχικός σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η προοπτική διερεύνηση της δυνητικής προγνωστικής αξίας των προθεραπευτικών επιπέδων VEGF ορού και πλευριτικού υγρού σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ) που παρουσιάζονται με κακοήθη πλευριτική συλλογή. Επιπρόσθετος στόχος ήταν η διαλεύκανση της διαγνωστικής χρησιμότητας των προθεραπευτικών επιπέδων VEGF ορού για τη διάκριση μεταξύ ασθενών με ΜΜΚΠ και υγιών ατόμων. Στο παρόν ερευνητικό έργο μελετήσαμε προοπτικά 40 συνεχόμενους νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με ΜΜΚΠ, με κακοήθη πλευριτική συλλογή χωρίς απομακρυσμένες μεταστάσεις, που παραπέμφθηκαν για ογκολογική θεραπεία και αντιμετωπίστηκαν στην Ογκολογική Μονάδα της 3ης Πανεπιστημιακής Παθολογικής Κλινικής του Γενικού Νοσοκομείου Αθηνών «Η Σωτηρία», μεταξύ Σεπτεμβρίου 2009 και Σεπτεμβρίου 2013. Τα επίπεδα VEGF ορού και πλευριτικού υγρού μετρήθηκαν με τη χρήση ανοσοενζυμικής μεθόδου (ELISA). Τα επίπεδα VEGF ορού μετρήθηκαν επίσης σε πενήντα υγιείς μάρτυρες, εξομοιωμένους ως προς το φύλο και την ηλικία με τους ασθενείς (p=0.517 και p=0.795, αντιστοίχως). Η διαγνωστική ακρίβεια των επιπέδων VEGF ορού για τη διάκριση μεταξύ ασθενών με ΜΜΚΠ και υγιών μαρτύρων υπολογίστηκε με τη χρήση καμπυλών λειτουργικού χαρακτηριστικού δέκτη (Receiver operating characteristic curves, ROC curves). Τα επίπεδα VEGF ορού και πλευριτικού υγρού συσχετίσθηκαν με δημογραφικές και κλινικοπαθολογοανατομικές παραμέτρους, συμπεριλαμβανομένου του φύλου, της ηλικίας, του ιστορικού καπνίσματος, του performance status,του ιστολογικού τύπου του όγκου και της ανταπόκρισης στη θεραπεία. Η προγνωστική αξία κάθε μεταβλητής για τη συνολική επιβίωση και το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου αξιολογήθηκε με μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση παλινδρόμησης του Cox (univariate and multivariate Cox regression analysis). Οι διάμεσες τιμές VEGF ορού ήταν στατιστικώς σημαντικά υψηλότερες στους ασθενείς σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (p<0.001), ενώ το βέλτιστο διαχωριστικό όριο όσον αφορά στις τιμές VEGF ορού για τη διάκριση μεταξύ ασθενών και μαρτύρων ήταν 375 pg/ml, με τιμές ευαισθησίας και ειδικότητας 76.9% και 98.0%, αντιστοίχως. Επίπεδα VEGF ορού μεγαλύτερα απο 375 pg/ml και επίπεδα VEGF πλευριτικού υγρού μεγαλύτερα από τη διάμεση τιμή, καθώς και η παρουσία προόδου νόσου, συσχετίσθηκαν με χαμηλότερο διάστημα PFS και χαμηλότερη συνολική επιβίωση, τόσο στη μονοπαραγοντική όσο και στην πολυπαραγοντική ανάλυση επιβίωσης. Στατιστικά σημαντική συσχέτιση παρατηρήθηκε επίσης μεταξύ των επιπέδων VEGF ορού και πλευριτικού υγρού (p<0.001).Τα αποτελέσματα της μελέτης μας υποδεικνύουν ότι τα επίπεδα VEGF ορού μπορεί να χρησιμεύουν για τη διάκριση μεταξύ ασθενών με ΜΜΚΠ και υγιών, καθώς και ότι τα αυξημένα προθεραπευτικά επίπεδα VEGF τόσο στον ορό και στο πλευριτικό υγρό ασθενών με ΜΚΚΠ προχωρημένου σταδίου μπορεί να αντιπροσωπεύουν ανεξάρτητους δείκτες δυσμενούς πρόγνωσης σε αυτή την υποομάδα των ασθενών. Για την επιβεβαίωση των ευρημάτων του παρόντος ερευνητικού έργου και την περαιτέρω διερεύνηση της πιθανής αξίας των ως άνω βιοδεικτών ως δεικτών πρόβλεψης όχι μόνο της επιβίωσης των ασθενών αυτών αλλά και της ανταπόκρισής τους στις στοχευμένες αντι-αγγειογενετικές θεραπείες, απαιτείται η διενέργεια μελλοντικών προοπτικών ερευνών σε μεγαλύτερες σειρές ασθενών.