Μελέτη των επιπέδων της ινχιμπίνης Β στον ορό εφήβων με κιρσοκήλη για την διερεύνηση της σημασίας αυτής ως προγνωστικού παράγοντα υπογονιμότητας

Abstract

Purpose: Varicocele represents a frequent cause of male infertility. Early identification and treatment of varicocele during adolescence may reduce the risk of infertility. The relationship of varicocele and its effect on semen quality and healthy male reproduction has been investigated. However obtainement of semen samples in adolescents is a sensitive topic. Alternatively blood samples are easier to obtain compared to ejaculates. Therefore, serum biomarkers of spermatogenesis are of major interest for population studies. Inhibins are glycoproteins predominantly produced in the gonads. Inhibin B, composed of α and β subunits, is the phsiologiacally relevant form on inhibin in males. Both subunits are produced by Sertoli cells, regulated by FSH and unidentified factors related to germ cells. The aim of this study was to evaluate hormonal parameters in a group of adolescents with varicocele in order to identify prognostic factors for testicular damage.Patients and Methods: Twenty adolescents at Taner stage 4-5 with left varicocele were studied and compared with a control group of twenty healty adolescents. All patients underwent ultrasonographic testicular volumetry as well as hormonal evaluation of inhibin B, testosterone, baseline and gonadotropin-releasing hormone, follicle-stimulating hormone as well as luteinizing hormone. Statistical analysis was performed using Mann - Whitney U test with p value < 0,05 taken as statistical significant. The same tests of endocrine function and testicular volume were repeated 6 months surgery following. Statistical analysis was performed using the Wilcoxon signed rank test with p value < 0,05 taken as statistical significant.Results: Patients with varicocele showed reduced levels of inhibin B compared to controls and a significant reduction in the testicular volume on the affected side. The response of luteinizing hormone to gonadotropin-releasing hormone stimulation was significantly higher in the varicocele group compared to the control group. No statistically significant differences in basal FSH, LH, testosterone and the maximal response of FSH were identified between subjects with varicocele group and the control group. Furthermore a significant inverse relationship of inhibin B compared to follicle-stimulating hormone was noted.Inhibin B levels were significantly higher following surgery in the same population. The left testis volume showed a significant increase 6 months postoperatively. Baseline FSH levels were significantly higher after surgery compared to preoperative levels. No statistically significant differences in basal LH, testosterone and the maximal response of LH were found between subjects with varicocele before and after surgery. A postoperative decrease of luteinizing hormone maximal serum levels following gonadotropin releasing hormone stimulation was noted but it was not statistically significant. Furthermore inhibin B levels in varicocele patients after surgery positively correlated with bilateral testicular volume and the correlation coefficient of inhibin B compared with baseline FSH was negative and statistical significant.Conclusion: In the light of these findings inhibin B might be a useful diagnostic marker of testicular damage caused by varicocele in adolescents. Inhibin B values could assist in the selection of adolescents for surgical treatment in order to prevent future infertility problems in these subset of patients.All of these observations suggest that the deterioration of the testicular function in adolescents with varicocele is a progressive phenomenon that requires extensive work up follow up to indentify early signs of testicular dysfunction. Early identification and treatment of varicocele during adolescence may prevent further testicular damage and reduce the risk of infertility.

Κιρσοκήλη στην εφηβική ηλικίαΗ κιρσοκήλη αποτελεί σπάνια παθολογική οντότητα πριν την ηλικία των δέκα ετών. Η επίπτωσή της αυξάνει με την πρόοδο της εφηβείας, φτάνοντας το 15-20% στην ηλικία των 15 ετών. Υπάρχουν ερευνητές που προτείνουν τη διόρθωση της κιρσοκήλης στην εφηβική ηλικία, καθώς το 30% των ανδρών που αντιμετωπίζονται για υπογονιμότητα πάσχουν από κιρσοκήλη. Παρόλα αυτά, μόνο το 15-20% των ανδρών με κιρσοκήλη θα οδηγηθούν σε υπογονιμότητα, γεγονός που υποδηλώνει ότι η πλειοψηφία των παιδιών με κιρσοκήλη δε θα αντιμετωπίσουν πρόβλημα υπογονιμότητας στο μέλλον (1). Οι σχετιζόμενες με την κιρσοκήλη ιστοπαθολογικές βλάβες του όρχεος φαίνεται να ξεκινούν σε πρώιμο στάδιο της εφηβείας και εγκαθίστανται προοδευτικά με την ενηλικίωση του εφήβου. Παρατηρήθηκαν αλλαγές στο σωληναριακό επιθήλιο, διάμεσο ιστό και αιμοφόρα αγγεία σε βιοψίες όρχεων που ελήφθησαν από εφήβους με κιρσοκήλη, καθώς και βλάβες των κυττάρων Leydig. Οι φλέβες αυτές είναι παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται και στον ενήλικα όρχι με κιρσοκήλη, αλλά σε μικρότερο βαθμό και περιλαμβάνουν το σύστοιχο με τη βλάβη όρχι (2). Η προοδευτική εξέλιξη της βλάβης που προκαλεί στον όρχι η κιρσοκήλη οδήγησε ορισμένους ερευνητές να προτείνουν την πρώιμη διόρθωσή της στην παιδική-προεφηβική ηλικία, σκοπεύοντας στην πρόληψη της μελλοντικής σε σχέση με την κιρσοκήλη υπογονιμότητας. Το γεγονός όμως ότι ένα μικρό ποσοστό των εφήβων με κιρσοκήλη θα είναι μελλοντικά υπογόνιμο, οδήγησε στην υιοθέτηση ορισμένων συστάσεων όσον αφορά την αντιμετώπιση της παθολογικής αυτής οντότητας (3).1. Ελάττωση του όγκου του αριστερού όρχι > 2ml από τον δεξί.2. Ανταπόκριση των FSH και LH στο GnRHtest. Ηεκσεσημασμένη απάντηση εφήβων με κιρσοκήλη στο GnRHtest αποκαλύπτει ομάδα ασθενών αυξημένου κινδύνου για μελλοντική υπογονιμότητα, που πιθανώς να επωφεληθεί από την πρώιμη θεραπεία της κιρσοκήλης, καθώς έχει παρατηρηθεί θετική συσχέτιση μεταξύ ορχικής βλάβης εξαιτίας κιρσοκήλης και αυξημένης ανταπόκρισης των γοναδοτροπινών στη χορήγηση GnRH(4). Η εκσεσημασμένη απάντηση στο GnRH test αποτελεί σύμφωνα με ερευνητές έμμεση απόδειξη ορχικής βλάβης, η οποία πιθανότατα να σχετίζεται άμεσα με την παρουσία της κιρσοκήλης (5).3. Αμφοτερόπλευρες ψηλαφητές κιρσοκήλες.4. Μεγάλου βαθμού κιρσοκήλη που προκαλεί συμπτωματολογία.Οι έφηβοι με κιρσοκήλη που δεν εκπληρούν αυτά τα κριτήρια συνιστάται να παρακολουθούνται μέχρι την ολοκλήρωση της οικογένειάς τους. Η αντιμετώπιση της κιρσοκήλης συνίσταται σε απολίνωση της έσω σπερματικής φλέβας, είτε με οπισθοπεριτοναϊκή προσπέλαση και απολίνωση ολόκληρου του αγγειακού μίσχου (τεχνική Palomo) (6), είτε με διατήρηση της σπερματικής αρτηρίας. Δημοφιλής επίσης είναι η βουβωνική και υποβουβωνική μικροχειρουργική προσπέλαση, όπου με τη βοήθεια του μικροσκοπίου αναγνωρίζεται ευκολότερα η σπερματική αρτηρία, τα λεμφαγγεία και οι παράπλευροι κλάδοι από την έξω σπερματική φλέβα και τις φλέβες του οίακα, που ευθύνονται για τις περισσότερες από τις υποτροπές μετά από πλαστική κιρσοκήλης. Η επιτυχής πλαστική της κιρσοκήλης, και όχι η τεχνική η οποία εφαρμόζεται, οδηγεί σε αύξηση του όγκου του αριστερού όρχεος, «catchupgrowth» σε περισσότερους από το 80% των εφήβων μέσα στους 12 πρώτους μήνες από την επέμβαση (7). Ο ρόλος της Inhibin B στη σπερματογένεσηΗ παρουσία ενός ορχικού, ενδοκρινικού, μη στεροειδικού παράγοντα, που ελέγχει την υποφυσιακή λειτουργία, προτάθηκε για πρώτη φορά το 1932, ταυτόχρονα με την ανακάλυψη και απομόνωση των γοναδοτροπινών. Δεκαετίες ερευνών οδήγησαν στην ανακάλυψη μιας μεγάλης οικογένειας πρωτεϊνών, της ινχιβίνης, και στο μερικό καθορισμό της λειτουργίας των μελών της (8).Η σημασία της Inhibin Β στην κιρσοκήληΗ κιρσοκήλη αποτελεί έναν από τους συνηθέστερους παράγοντες ανδρικής υπογονιμότητας και διαταραχής της σπερματογένεσης. Μεταξύ των διαφόρων παραγόντων που έχουν ενοχοποιηθεί για την παθοφυσιολογία της κιρσοκήλης, η μερική διαταραχή στον άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-όρχεος, πιθανόν σε επίπεδο κυττάρου Leydig, φαίνεται να εμπλέκεται επίσης στον παθοφυσιολογικό μηχανισμό της κιρσοκήλης. Η αναγνώριση της ινχιβίνης Β ως τον ακριβέστερο και πιο ευαίσθητο δείκτη σπερματογένεσης επιτρέπει τη χρήση της πρωτεΐνης αυτής στην εκτίμηση της συμμετοχής των κυττάρων του Sertoliστην παθοφυσιολογία της κιρσοκήλης, καθώς ακόμα δεν έχει αποσαφηνιστεί αν η κιρσοκήλη επηρεάζει πρώτα το κύτταρο Sertoliή τα γεννητικά κύτταρα (9). Η παραγωγή της ινχιβίνης Β φαίνεται να καθορίζεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων Sertoli και διαφόρων τύπων γεννητικών κυττάρων. Οι σπερματίδες φαίνεται κυρίως να επηρεάζουν την παραγωγή της ινχιβίνης Β, γεγονός που είναι σημαντικό, καθώς η κιρσοκήλη επιδρά κυρίως στα τελευταία στάδια της σπερματογένεσης (10). Οι σπερματίδες επίσης αποτελούν τον τύπο των γεννητικών κυττάρων που είναι περισσότερο ευαίσθητος στην υπερθερμία, η οποία αποτελεί τον κυριότερο ενοχοποιητικό μηχανισμό διαταραχής της σπερματογένεσης σε ασθενείς με κιρσοκήλη (11). Η μέτρηση λοιπόν της ινχιβίνης Β μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως παράγοντας εκτίμησης της σπερματογένεσης σε ασθενείς με κιρσοκήλη, καθώς η αύξηση των επιπέδων της ινχιβίνης Β που έχει παρατηρηθεί μετά από αποκατάσταση της κιρσοκήλης σε ενηλίκους, πιθανώς να σημαίνει βελτίωση της ορχικής λειτουργίας. Παράλληλα, η χρήση της ινχιβίνης Β μπορεί να βοηθήσει στην εκτίμηση της πιθανής συμμετοχής των κυττάρων Sertoliστην παθοφυσιολογία της κιρσοκήλης (12). Σπουδαιότητα της έρευνας Η αντιμετώπιση της κιρσοκήλης της παιδικής και εφηβικής ηλικίας αποτελεί σπουδαίο κλινικό πρόβλημα, καθώς κανένας έφηβος με κιρσοκήλη δεν προσέρχεται για εκτίμηση της πιθανής μελλοντικής υπογονιμότητας, αλλά ούτε και είναι αυτό εφικτό με τα παρόντα δεδομένα. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι μόνο το 15% των ενηλίκων με κιρσοκήλη είναι υπογόνιμοι, η χειρουργική αποκατάσταση της βλάβης αυτής έχει αξία μόνο για τους εφήβους εκείνους που θεωρούνται υψηλού κινδύνου για μελλοντική υπογονιμότητα. Η ελάττωση του όγκου του αριστερού όρχεος περισσότερο από 2ml θεωρείται ως δείκτης ορχικής βλάβης εξαιτίας της κιρσοκήλης, αλλά δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως παράγοντας που μπορεί να διακρίνει ποια από τα αγόρια με κιρσοκήλη έχουν αυξημένο κίνδυνο μελλοντικής υπογονιμότητας. Είναι λοιπόν προφανές ότι άλλοι παράγοντες πρέπει να χρησιμοποιηθούν για να καθορίσουν την από την κιρσοκήλη προκαλούμενη ορχική βλάβη και την πιθανή μελλοντική υπογονιμότητα σε αυτήν την ευαίσθητη πληθυσμιακή ομάδα ασθενών (13, 14). Η αναγνώριση της ινχιβίνης Β ως τον πιο ευαίσθητο ενδοκρινολογικό δείκτη της σπερματογένεσης και λειτουργίας των κυττάρων Sertoli, η αποκλειστική παραγωγή της από τον όρχι και η παραγωγή ειδικών ανοσοπροσδιοριστικών ουσιών τα τελευταία χρόνια που ανιχνεύουν τη βιολογικά δραστική μορφή της ινχιβίνης Β στον ορό, ενθαρρύνουν τη χρήση της ινχιβίνης Β στην αξιολόγηση της ορχικής βλάβης των εφήβων με κιρσοκήλη και αφήνουν ελπιδοφόρα μηνύματα για τη σημασία της πρωτεΐνης αυτής ως δείκτη μελλοντικής υπογονιμότητας σε αυτήν την κατηγορία ασθενών.Συλλογή υλικούΓια την μελέτη αυτή εξετάστηκαν έφηβοι ηλικίας 12-17 με σκοπό την ανεύρεση 20 εφήβων με κιρσοκήλη που αποτέλεσαν την ομάδα μελέτης. Την ομάδα ελέγχου αποτέλεσαν 20 έφηβοι χωρίς κιρσοκήλη. Τα αγόρια εξετάσθηκαν κλινικά σε όρθια θέση χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Valsalva. Ο βαθμός της κιρσοκήλης καθορίστηκε σύμφωνα με την κατάταξη των Dubinκαι Amelar(15). Στα αγόρια στα οποία ανακαλύφθηκε κλινικά κιρσοκήλη πραγματοποιήθηκε υπερηχογράφημα οσχέου για την εκτίμηση του όγκου του όρχεος και την απεικονιστική επιβεβαίωση της κιρσοκήλης. Υπερηχογραφικά η κιρσοκήλη ορίστηκε ως η αύξηση της διαμέτρου τουλάχιστον μίας φλέβας του ορχικού πλέγματος περισσότερο από 2mm (16).Συμπληρωματική εκτέλεση GnRH stimulation testΕκτελέσθηκεGnRH stimulation test (100μgI.V. bolus) πριν την πλαστική της κιρσοκήλης στην ομάδα μελέτης και στην ομάδα ελέγχου με μέτρηση βασικών τιμών της ωχρινοτρόπου (LH) και της ωοθυλακιοτρόπου ορμόνης (FSH). Αμφότερες οι γοναδοτροπίνες μετρήθηκαν σε 0, 30 και 60 λεπτά μετά τη χορήγηση της GnRH. Το GnRH stimulation test εκτελέστηκε με τον ίδιο τρόπο μετεγχειρητικά σε όλους τους ασθενείς της ομάδα μελέτης που υποβλήθηκαν σε αποκατάσταση της κιρσοκήλης. Έγινε σύγκριση της απάντησης στο GnRH stimulation test μεταξύ της ομάδας μελέτης και της ομάδας ελέγχου προεγχειρητικά καθώς και μεταξύ των ατόμων της ομάδα μελέτης προεγχειρητικά και μετεγχειρητικά.Μέτρηση επιπέδων inhibin Β.Η μέτρηση και σύγκριση των επιπέδων της ινχιβίνης Β έγινε στις ίδιες ομάδες ατόμων που έγινε και το GnRH stimulation test Χειρουργική αποκατάσταση κιρσοκήλης.Οι ενδείξεις για τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης περιλαμβάνουν τη διαφορά στον όγκο του φυσιολογικού από τον παθολογικό όρχι περισσότερο από 2ml και τη μεγάλου βαθμού κιρσοκήλη που προκαλεί συμπτώματα. Για την αντιμετώπιση της κιρσοκήλης, σε όλους τους ασθενείς, χρησιμοποιήθηκε η πλαστική κατά Palomoμε διατήρηση της έσω σπερματικής αρτηρίας (6).Στατιστική ανάλυσηΌλα τα δεδομένα εκφράστηκαν ως μέση τιμή ±SD.Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη βοήθεια του στατιστικού πακέτου SPSS, έκδοση 20.0. Ειδικότερα, η στατιστική ανάλυση των τιμών της ομάδας μελέτης προ χειρουργείου και της ομάδας ελέγχου πραγματοποιήθηκε με τη χρήση της στατιστικής δοκιμασίας Mann – Whitney U test ενώ της ομάδας μελέτης προ και μετά χειρουργείου με την χρήση της στατιστικής δοκιμασίας Wilcoxon signed rank test με βάση την μη παραμετρική κατανομή των δεδομένων.Η συσχέτιση των μεταβλητών προσδιορίστηκε με τη στατιστική δοκιμασία Spearman correlation coefficient. Ως μέτρο στατιστικής σημαντικότητας θεωρήθηκε τιμή p< 0,05ΑποτελέσματαΣε όλους τους ασθενείς με κιρσοκήλη έπασχε ο αριστερός όρχις. Ο μέσος όρος ηλικίας των ασθενών ήταν 13,8 και ο μέσος όρος ηλικίας της ομάδας ελέγχου ήταν 14,5. Οι ασθενείς με κιρσοκήλη έδειξαν σημαντική μείωση του όγκου των όρχεων στον πάσχων όρχι (12,9±2,33ml στον αριστερό όρχι έναντι 15,9±2,32 ml στον δεξί όρχι. Ρ =0,0001), ενώ δεν παρατηρήθηκε σημαντική διαφορά στον όγκο όρχεων της ομάδας ελέγχου (17,1±2,36ml στον αριστερό όρχι έναντι 16,1±2,39ml στον δεξί). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη βασική τιμή των ορμονών FSH, LH, τεστοστερόνη και στην μέγιστη τιμή ανταπόκρισης της FSH μετά την διέγερση με το GnRH test μεταξύ της ομάδας μελέτης και της ομάδα ελέγχου. Ενώ η ανταπόκρισητης LH στην GnRH διέγερση ήταν σημαντικά υψηλότερη στους ασθενείς με κιρσοκήλη σε σύγκριση με τους υγιής μάρτυρες (20,8 ±6,86mIU/mL έναντι 15,8±3,65mIU/ml, αντίστοιχα. P<0,05).Τα επίπεδα της ινχιμπίνης Β ήταν σημαντικά χαμηλότερα στην ομάδα μελέτης συγκρινόμενα με τους υγιείς μάρτυρες (337 ±33,6pg/mL έναντι 384±35pg/mL αντίστοιχα. Ρ<0,05). Τα επίπεδα της Inhibin Β στους ασθενείς με κιρσοκήλη συσχετίζονται θετικά με τον όγκο των όρχεων(r=0,8646;P<0,05). Καμία σημαντική συσχέτιση δεν παρατηρήθηκε μεταξύ της ινχιμπινης Β και της τεστοστερόνης ή της LH (τόσο της βασικής τιμής όσο και μετά την διέγερσή της ). Ωστόσο,ο συντελεστής συσχέτισης της ινχιμπινης Β σε σύγκριση με την FSH είναι αρνητικός και στατιστικά σημαντικός(r =-0.826; Ρ <0,05). Όλοι οι ασθενής με κιρσοκήλη υποβλήθηκαν σε επιτυχή απολίνωση της έσω σπερματικής φλέβας, χωρίς υποτροπές. Δεν υπήρξε καμία μεταβολή στο στάδιο Tanner σε όλους τους ασθενείς. Μετά τη χειρουργική επέμβαση, σε όλους τους ασθενείς, τόσο ο όγκος του αριστερού όσο και του δεξιού όρχεος αυξήθηκε σημαντικά σε σύγκριση με το αρχικό τους μέγεθος. Μετά τη χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης σημειώθηκε μια σημαντική αύξηση του όγκου του πάσχων όρχεως που σχεδόν πλησιάζει την ανάπτυξη του μη προσβεβλημένου όρχι. Οι ασθενείς με κιρσοκήλη, πριν και μετά την επέμβαση, παρουσίασαν σημαντική αύξηση του όγκου του πάσχων όρχεος (12,9±2,33 πριν το χειρουργείο έναντι 16,88±2,4 μετά την επέμβαση, ρ = 0.000), όπως και του υγιούς (δηλαδή του δεξιού όρχεος) (15,9 ±2,32 πριν το χειρουργείο έναντι 17,16±2,19 μετά από την χειρουργική επέμβαση,p=0.000).Τα βασικά επίπεδα της FSH (3,95 ±1,39mIU /ml προ χειρουργείο έναντι4,12±1,4mIU /mL μετά από την χειρουργική επέμβαση, p=0.000) ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα από ότι μετά την επέμβαση. Ωστόσο, η απόκριση της FSH μετά την διέγερση GnRH (7,73±3,14mIU/mL μετά την επέμβαση έναντι 5,64±1,87mIU/ml πριν από την επέμβαση, ρ = 0.009) ήταν στατιστικά σημαντικά χαμηλότερη μετά από την χειρουργική επέμβαση. Τα επίπεδα της Inhibin Β ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα στην ομάδα κιρσοκήλης μετά από την χειρουργική επέμβαση σε σύγκριση με την ομάδα πριν από τη χειρουργική επέμβαση (378,39 ±33,75pg/ml έναντι 337±33,6pg/ml, p=0,000).Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στη βασική τιμή της LH, τεστοστερόνης και της μέγιστη απόκριση της LH μετά από το τεστ διέγερση πριν και μετά την επέμβαση. Μια μετεγχειρητική μείωση της ωχρινοτρόπου ορμόνης στην μέγιστη τιμή των επιπέδων της στον ορό, μετά το τεστ διέγερσης, σημειώθηκε αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Μετά από την χειρουργική επέμβαση τα επίπεδα της Inhibin Β ορού συσχετίζονται θετικά με την αύξηση του όγκου των όρχεων (r =0.597, P=0,005).Επιπλέον, ο συντελεστής συσχέτισης ινχιμπίνης Β σε σύγκριση με την βασική τιμή της FSH ήταν αρνητικός και στατιστικά σημαντικός (r =0.63; p =0,003) ΣυζήτησηΗ ινχιμπίνη Β συγκέντρωσε το ενδιαφέρον αρκετών ερευνητικών ομάδων. Πρόκειται για πρωτεϊνική ορμόνη η οποία παράγεται στον όρχι, σχεδόν αποκλειστά από τα κύτταρα Sertoli και θεωρείται σημαντικόςδείκτης της λειτουργικότητάς τους. Ρυθμίζει την έκκριση της FSH μέσω ενός μηχανισμού αρνητικής παλίνδρομης ρύθμισης. Τα επίπεδα της στο πλάσμα είναι ευθέως ανάλογα του όγκου των όρχεων και του αριθμού των σπερματοζωαρίων και αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα της FSH ,ενώ θεωρείται ως ο καλύτερος προγνωστικός δείκτης της ανεύρεσης ή μη σπερματοζωαρίων κατά τη βιοψία όρχεων (17). Oι ινχιμπίνες ανήκουν στην κατηγορία των γλυκοπρωτεϊνών ΤGF-β με χαρακτηριστικό την ομολογία τους στη β-υπομονάδα της σύνθεσής τους(9,10). Παρά το γεγονός ότι αρκετές μοριακές μορφές ανευρίσκονται στην κυκλοφορία, βιολογικά ενεργές είναι μόνο οι διμερείς. Συγκεκριμένα υπάρχουν δυο ενεργείς μοριακές μορφές στην κυκλοφορία, η ινχιμπίνη Α (αβΑ) και η ινχιμπίνη Β(αβв), οι οποίες είναι ετεροδιμερείς αποτελούμενες από μια κοινή α-άλυσο ενωμένη με μια βΑ ή μια βв άλυσο, αντίστοιχα (11,12). Ο συνδυασμός της β-αλύσου της οικογένειας των ΤGF-β είτε στη μορφή ομοδιμερούς βΑβΑ είτε ετεροδιμερούς βΑβв δημιουργεί επίσης μια νέα ομάδα γλυκοπρωτεϊνών, τις ακτιβίνες με δράση αντίθετη εκείνης των ινχιμπινών, δρώντας διεγερτικά στην έκκριση της FSH (18-21). Και οι δύο ενεργείς μοριακές μορφές της ινχιμπίνης παράγονται από τα κύτταρα του Sertoli, ρυθμίζονται από την FSH και απόαδιευκρίνιστουςπαράγοντες που παράγονται από τα βλαστικά κύτταρα (22). Παράγωγα των κυττάρων Leydig μπορούν επίσης να επηρεάσουν την σύνθεση της ινχιμπίνης στα κύτταρα Sertoli (23). Το προφίλ των ινχιμπινων ορού έχει προσδιορισθεί σε φυσιολογικούς άρρενες από τη γέννηση μέχρι την εφηβεία. Μετά από τη βρεφική ηλικία, η συγκέντρωση της ινχιμπίνης στον ορό πέφτει στα χαμηλότερα των φυσιολογικών επιπέδων του ενήλικα. Στην ηλικία των 10 ετών η συγκέντρωση της ινχιμπίνης Β στον ορό αρχίζει να αυξάνεται, ταυτόχρονα με τον όγκο των όρχεων και της τεστοστερόνης ορού, φθάνοντας σε επίπεδα ενηλίκων στο στάδιο Tanner 2 (24). Πρόσφατες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην αναπαραγωγική υγεία των ανδρών στο γενικό πληθυσμό, μερικές από αυτούς έχουν επικεντρωθεί στην ποιότητα του σπέρματος (25). Ωστόσο, η συλλογή δειγμάτων σπέρματος είναι δύσκολη στους έφηβους. Αντ'αυτού συλλογή δειγμάτων αίματος είναι πιο εύκολη από ότι η συλλογή σπέρματος. Ως εκ τούτου, οι βιοδείκτες ορού της σπερματογένεσης είναι μείζονος ενδιαφέροντος για ερευνητικά πρωτόκολλα. Μέχρι πρότινος η FSH έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως ως ένας δείκτης της σπερματογένεσης - έχει από καιρό θεωρηθεί ένας πολύτιμος δείκτης για τη λειτουργία των κυττάρων Sertoli, παρ’ όλο αυτά η FSH επηρεάζεται και από τον υποθάλαμο εκτός από τους ορχεις και τις στερεοειδικές ορμόνες. Πρόσφατα η ινχιμπίνη Β έχει προταθεί ως ένας πολλά υποσχόμενος και πιο άμεσος δείκτης λειτουργίας των κυττάρων Sertoli και της σπερματογένεσης σε σχέση με την FSH (13). Πρόωρη δυσλειτουργία γονάδων σε ασθενείς με κιρσοκήλη έχουν αποδοθεί κυρίως στο διάμεσο διαμέρισμα του όρχεως. O Ponchietti και οι συνεργάτες του περιέγραψαν πολλές από τις δομικές μεταβολές στους όρχεις έφηβων με κιρσοκήλη. Αυτές οι αλλαγές περιλαμβάνουν μειωμένο αριθμό και ατροφία των κυττάρων Sertoli, των γεννητικών κύτταρων και των κυττάρων Leydig. Ανέφεραν επίσης ινωτικές αλλαγές στο παρέγχημα του όρχι, καθώς και σκλήρυνση των τριχοειδών εντός του όρχι (14). Επίσης τεκμηριώθηκε μια ταυτόχρονη βλάβη στην λειτουργία των σπερματικών σωληναρίων (15). Ωστόσο, λίγες πληροφορίες είναι διαθέσιμες για τον ρόλο των κυττάρων του Sertoli ως κύρια θέση της βλάβης σε αυτούς τους ασθενείς. Ο Hienzκαι οι συνεργάτες του αναφέρουν ότι οι ιστολογικές αλλοιώσεις των όρχεων,σε αυτούς τους ασθενείς, υπάρχουν ήδη από την ηλικία των 12 ετών και ότι οι αλλαγές αυτές συνήθως παρατηρούνται στους όρχεις άμφω ανεξάρτητα από τον όρχι που πάσχει από κιρσοκήλη (16). Η Κιρσοκήλη είναι η πιο κοινή χειρουργικά αναστρέψιμη αιτία της ανδρικής υπογονιμότητας. Η παθολογική αυτή οντότητα επηρεάζει σταδιακά τους όρχεις, με αποτέλεσμα την ατροφία και τις ανωμαλίες του σπέρματος (26). Επί του παρόντος, τα αγόρια και οι έφηβοι με κιρσοκήλη υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση για την αποκατάσταση της έτσι ώστε να αποφευχθεί η υπογονιμότητα (27). Απόλυτη ενδείξεις για την απολίνωση έσω σπερματικής φλέβας στους έφηβους είναι η μείωση του όγκου των όρχεων (> 2 ml κατά την υπερηχογραφική εξέταση ή > 2 SD σε σύγκριση με τις συνήθεις καμπύλες ανάπτυξης) και τα συμπτώματα άλγους ή αίσθημα δυσφορίας (27). Η ορχική βλάβη στον όρχι που πάσχει από κιρσοκήλη δεν είναι στατική αλλά προοδευτική. Αυτή η βλάβη οδηγεί όχι μόνο σε πρωτοπαθή αλλά και σε δευτεροπαθή στειρότητα λόγω της προοδευτικής βλάβης στην ηχοδομή των όρχεων (28). Έρευνες ανέδειξανδυσλειτουργίας των όρχεων με κιρσοκήλη σε ανθρώπους και σε ζώα (29). Είναι γνωστή μια συσχέτιση μεταξύ κιρσοκήλης και υπογονιμότητας σε περίπου 25% των υπογόνιμων ενηλίκων ανδρών (30). Κατά την διάρκεια της εφηβείας, μια κιρσοκήλη πιστεύεται ότι επηρεάζει αρνητικά την φυσιολογική σπερματογένεση και συχνά σχετίζεται με τη μείωση του μεγέθους του προσβεβλημένου όρχεως. Έχει προταθεί ότι η έγκαιρη χειρουργική θεραπεία της κιρσοκήλης στην εφηβεία μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την ποιότητα του σπέρματος και να αυξήσει των όγκο των όρχεων στην προσβεβλημένη πλευρά σε σύγκριση με την ομάδα στην οποία δεν έχει αποκατασταθεί η κιρσοκήλη χειρουργικά (31-33). Η διάγνωση της κιρσοκήλης είναι κλινική (34). Ωστόσο το υπερηχογράφημα είναι χρήσιμο (35) για την επιβεβαίωση των κλινικών δεδομένων και ιδιαίτερα χρήσιμο για την ακριβή μέτρηση της του μέγεθος των όρχεων.Σε έρευνα του Kacimi είχε γίνει συστηματική χρήση του υπερηχογραφήματος στους ασθενείς του (36) σε αντίθεση με τον Wong που δεν χρησιμοποίησε καμία απεικόνιση για την μέτρηση του όρχι (37). Στην παρούσα μελέτη, όλες οι περιπτώσεις επιβεβαιώθηκαν με την χρήση υπερήχων.Η μέτρηση του όγκου των όρχεων έχει καταστεί μια εξέταση εξαιρετικά σημαντική για την αξιολόγηση του εφήβου με κιρσοκήλη. Μια σημαντική διαφορά μεγέθους μεταξύ των όρχεων έχει γίνει η κύρια ένδειξη για την χειρουργική αποκατάσταση. Ο Steeno και οι συνεργάτες (38) παρατήρησαν για πρώτη φορά μια απώλεια του όγκου των όρχεων και / ή αλλαγές στο παρέγχημα του σύστοιχου όρχι με την κιρσοκήλη σε περίπου στο ένα τρίτο των παιδιών με 2ου βαθμού κιρσοκήλη και σε 80% των αγοριών με τρίτου βαθμού κιρσοκήλη. Ο Lyon και οι συνεργάτες του (39) ανέφεραν απώλεια όγκου του αριστερού όρχεως σε περίπου 77% των εφήβων με σαφώς ψηλαφητή αριστερή κιρσοκήλη. Στην δική μας μελέτη έχουμε αναφέρει σημαντική μείωση του όγκου του προσβεβλημένου όρχι στην ομάδα μελέτης σε σύγκριση τόσο με το ετερόπλευρο όρχι της ίδιας ομάδας όσο και με το μέγεθος των όρχεων στην ομάδα ελέγχου. Τα ευρήματά μας είναι σύμφωνα με εκείνα που έχουν δημοσιευτεί από τους παραπάνω ερευνητές σχετικά με την προεγχειρητική μέτρηση του όγκου των όρχεων, σε αυτούς τους ασθενείς και την ογκομετρική ασυμμετρία που είναι ικανή να υποστηρίξει την άποψη ότι μια ευμεγέθης κιρσοκήλη σε ένανέφηβο μπορεί να είναι υπεύθυνη για την καθυστερημένη ανάπτυξη των όρχεων. Ο Trigo και οι συνεργάτες του (40), διαπίστωσαν από την μελέτη τους έναν σημαντικά μικρότερο όγκο στον προσβεβλημένο όρχι σε ασθενείς με κιρσοκήλη στο στάδιο Tanner 3 έως 4, αλλά όχι κατά τη διάρκεια του πρώτου και το δεύτερο σταδίου της εφηβείας. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί ως προοδευτική βλάβη που προκαλείται από την κιρσοκήλη στην λειτουργία των σπερματικών σωληναρίων κατά τη διάρκεια των τελευταίων σταδίων της εφηβείας. Αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί ως μια προοδευτική βλάβη που προκαλείται από την κιρσοκήλη στην λειτουργία των σπερματικών σωληναρίων κατά τη διάρκεια των τελευταίων σταδίων της εφηβείας. Ορισμένες μελέτες έχουν επίσης αναφερθεί ότι το φαινόμενο της καθυστερημένης ανάπτυξης των όρχεων έχει αντιστραφείμετά την απολίνωση της έσω σπερματικής φλέβας. (41, 42).Ο Lund και οι συνεργάτες του (41) διενέργησαν 27 λαπαροσκοπικές απολινώσεις σε ασθενείς με κιρσοκήλη.Πριν από την επέμβαση ο προσβεβλημένος όρχις ήταν μικρότερος από το ετερόπλευρο όρχι, αλλά στη συνέχεια οι όγκοι του σύστοιχουμε την βλάβη όρχι και του ετερόπλευρο σχεδόν εξισωθήκαν. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν όχι μόνο αντισταθμιστική ανάπτυξη του σύστοιχου όρχι με την βλάβη αλλά και του ετερόπλευρου όρχι, με σημαντική αύξηση τόσο των όγκων ομόπλευρα της βλάβης όσο και ετερόπλευρα. Αυτό συνέβη μέσα σε περίπου 6 μήνες από την χειρουργική αποκατάσταση της βλάβης και χωρίς καμία αλλαγή στο στάδιο Tanner των εφήβων. Η αμφοτερόπλευρη βελτίωση του όγκου των όρχεων μετά από την χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης υποστηρίζεται και σε έρευνα με πειραματικά χειρουργεία σε ζώααπό τον ερευνητή Saypolκαι τους συνεργάτες του (43). Στην συγκεκριμένη έρευνα αναφέρθηκαν αυξημένες θερμοκρασίες στους όρχεις αρουραίων και σκύλων μετά την τεχνητή δημιουργία αριστερής κιρσοκήλης. Η διόρθωση αυτής της υπερθερμίας με την απολίνωση της σπερματική φλέβας δημιούργησαν ένα ιδανικότερο περιβάλλον στο όσχεο στο οποίο ευνοήθηκε η ανάπτυξη και των δύο όρχεων. Μια άλλη μελέτη διαπίστωσε ότι η εκτίμηση του όγκου των όρχεων δεν είναι προγνωστική για την δυσλειτουργία των όρχεων κατά την εφηβεία. Επιπλέον,οι συγγραφείς αυτής της μελέτης, δεν μπόρεσαν να βρουν καμία σημαντική στατιστική διαφορά στα επίπεδα ορού της τεστοστερόνης μεταξύ ασθενών με κιρσοκήλη χωρίς ανωμαλίες σπέρματος. Αντίθετα τεκμηρίωσαν σημαντική αύξηση στη βασική τιμή ορού των LH, FSH και FSH μετά από GnRH διέγερση σε ασθενείς με κιρσοκήλη που παρουσιάζουν ανωμαλίες στο σπέρματους. Σύμφωνα λοιπόν με τους συγγραφείς, μόνο οι τιμές των FSH και LH θα μπορούσαν να βοηθήσουν στον εντοπισμό αυτών των ασθενών που βρίσκονται σε κίνδυνο για την αντιμετώπιση μελλοντικών προβλημάτων γονιμότητας (44). Η ινχιμπίνη Β, όπως αναφέρθηκε, είναι μια γλυκοπρωτεΐνη που παράγεται από κύτταρα Sertoliκαι ρυθμίζεται από την FSH και άλλους παράγοντες από τα γενετικά κύτταρα (45). Η έκκριση ινχιμπίνης Β εξαρτάται από την αλληλεπίδραση μεταξύ των κυττάρων Sertoli και των γεννητικών κυττάρων. Πιο συγκεκριμένα , είναι γνωστό ότι οι σπερματίδες παράγουν ινχιμπίνη και ότι αυτά τα κύτταρα επηρεάζονται και είναι ευαίσθητα στην υπερθερμία (46). Είναι πιθανό ότι η αυξημένη θερμοκρασία του οσχέου, που σχετίζεται με την κιρσοκήλη, να επηρεάζει αρνητικά την λειτουργία των σπερματίδων, μειώνοντας έτσι την παραγωγήινχιμπίνης Β (47). Εναλλακτικά μειωμένα επίπεδα ινχιμπίνης Β σε αγόρια με κιρσοκήλη θα μπορούσαν να προκύψουν από την πρώιμη διακοπή της σπερματογένεσης ή από εξάντληση των γεννητικών κυττάρων. Αυτό θα μπορούσε να αναμένεται ότι συνδέεται με τον μειωμένο όγκο των όρχεων, τον οποίο έχουμε παρατηρήσει ότι σχετίζεται με την μείωση την ινχιμπίνης Β στους ασθενείς με κιρσοκήλη. Σε συμφωνία με τα ευρήματά μας βρίσκεται μια μελέτη μεταξύ 95 υπογόνιμων ασθενών με κιρσοκήλη στους οποίους βρέθηκαν χαμηλά επίπεδα συγκέντρωσης της ινχιμπίνης Β στο περιφερικό αίμα και στο σπερματικό πλάσμα σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου γόνιμων ανδρών (48). Επίσης άλλες μελέτες διαπίστωσαν ότι κατά την διάρκεια της εφηβείας (στάδια 4 και 5), η ινχιμπίνη είναι χαμηλότερη στην ομάδα ασθενών με κιρσοκήλη σε σχέση με τις ομάδες ελέγχου (40, 49). Επίσης και στην δική μας έρευνα έχουν βρεθεί μειωμένα επίπεδα ινχιμπίνης Β στους ασθενείς με κιρσοκήλη σε σύγκριση με τους μάρτυρες. Σε αυτούς τους ασθενείς, παρατηρήθηκε μια σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της ινχιμπινης Β και του όγκου των όρχεων. Δεν υπήρχε σημαντική συσχέτιση (θετική ή αρνητική) μεταξύ Ινχιμπίνης Β και LH και τεστοστερόνης. Ωστόσο, στον συντελεστή συσχέτισης ινχιμπίνης Β σε σύγκριση με την FSH παρατηρήθηκε μια στατιστική σημαντική διαφορα Επίσης βρήκαμε μειωμένα επίπεδα ινχιμπίνης Β ορού στους εφήβους προεγχειρητικά σε σύγκριση με τα μειωμένα επίπεδα μετεγχειρητικά. Όλοι οι ασθενείς με κιρσοκήλη βρισκόταν στα σταδίαTanner 4 έως 5. Σε αυτούς τους ασθενείς, παρατηρήθηκε μια στατιστικά σημαντική θετική συσχέτιση μεταξύ της ινχιμπίνης Β και του όγκου των όρχεων. Επιπλέον, ο συντελεστής συσχέτισης της ινχιπίνης Β σε σύγκριση με την αρχική τιμή FSH ήταν αρνητικός και στατιστικά σημαντικός. Ωστόσο, δεν υπήρξε σημαντική στατιστική συσχέτιση (θετική ή αρνητική) μεταξύ ινχιμπίνης Β, LH και τεστοστερόνης. Στη μελέτη μας, τα βασικά επίπεδα της FSH στον ορό ήταν στατιστικά σημαντικά υψηλότερα έξι μήνες μετά από την χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης. Αυτό υποστηρίζει την αύξηση της ενδοκρινής λειτουργίας των όρχεων άμφω ή οποία είναι μια αλλαγή που είναι αναμενόμενη στα πλαίσια της φυσιολογικής ανάπτυξης του εφήβου. Αυτά τα αυξημένα βασικά επίπεδα της FSH στους εφήβους 6 μήνες μετά την απολίνωση της έσω σπερματικής φλέβας, χωρίς αλλαγές στο στάδιο Tanner ή στα επίπεδα τεστοστερόνης, είναι η απόδειξη για την εξομάλυνση και την φυσιολογική ενδοκρινή λειτουργία των αναπτυσσόμενων όρχεων. Μια αύξηση στα επίπεδα ορού της FSH, που συνοδεύεται αργότερα από μία αύξηση των επιπέδων ορού της τεστοστερόνης παρατηρείται πάντα κατά τη διαδικασία της φυσιολογικής ανάπτυξης των όρχεων κατά την εφηβεία. Επιπλέον, τα ευρήματά μας δείχνουν μια σημαντική αύξηση της FSH μετά από την GnRH διέγερση στην ομάδα των εφήβων μετεγχειρητικά. Αυτή η ενισχυμένη απάντηση των όρχεων στην προκλητή διέγερση μετάαπόGnRH τεστ υποστηρίζει την αύξηση του ενδοκρινική λειτουργία των όρχεων στους εφήβους χωρίς να υποστούν αλλαγές στα στάδια Tanner κατά τους 6 μηνών της παρακολούθησης τους. Σε αγόρια με κιρσοκήλη έχουν βρεθεί φυσιολογικές τιμές στις βασικές γοναδοτροπίνες ορού αλλά με αυξημένη απόκριση μετά την χορήγηση GnRH. Αυτή η αυξημένη ανταπόκριση στην GnRHμειώθηκε μετά την χειρουργική αποκατάσταση της κιρσοκήλης και επίσης τα αποτελέσματα αυτά συμφωνούν με τα δικά μας ευρήματα (50). Ωστόσο σε μια άλλη μελέτη ενώ οι βασικές τιμές των γοναδοτροπίνων ήταν εντός των φυσιολογικών ορίων ,σε μια ομάδα εφήβων, δεν υπήρχε υπερβολικά αυξημένη ανταπόκριση μετά την χορήγηση GnRHστην ομάδα των εφήβων με κιρσοκήλη. Αυτό σημαίνει ότι αν και ο όγκος των όρχεων επηρεάστηκε από κιρσοκήλη, ήταν μάλλον ανεπαρκής για να επηρεάσει την φυσιολογική παραγωγή των γοναδοτροπινών (51). Όσον αφορά τη δοκιμασία διέγερσης GnRH, έχει αναφερθεί στο παρελθόν ότι η υπερβολική αύξηση των γοναδοτροπινών (LH και FSH) μετά την απάντηση στο τεστ μπορεί να ομαλοποιηθεί μετά από χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης, υποστηρίζοντας την άποψη ότι η κιρσοκήλη μπορεί να προκαλέσει μια αναστρέψιμη ορμονική δυσλειτουργία των όρχεων (52). Μείωση της μέγιστης τιμής LH, μετά από χειρουργική επέμβαση σχετίζεται με την βελτίωση της λειτουργίας των όρχεων και της γονιμότητας. Στη μελέτη μας μια μετεγχειρητική μείωση της μέγιστης τιμής της ωχρινοτρόπου ορμόνης, μετά από την διενέργεια του τεστ, στον ορό σημειώθηκε αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Έχει αποδειχθεί ότι υπάρχει μια αυξημένη συγκέντρωση νιτροτυροσίνη εντός της σπερματικής φλέβας στην προσβεβλημένη πλευρά στους ασθενείς με κιρσοκήλη (53). Αυτό θα ήταν σύμφωνο με τα ευρήματά μας. Περαιτέρω μελέτες είναι αναγκαίες για να υποστηρίξει αυτήν την υπόθεση. Νωρίς κατά την διάρκεια της εφηβείας, όταν παρατηρείται η αύξηση της συγκέντρωσης της ινχιμπίνης Β, μια θετική συσχέτιση μπορεί να δει κανείς μεταξύ της ινχιμπίνης Β και της LH ή τεστοστερόνης (54). Αυτές οι παρατηρήσεις υποδεικνύουν ότι οι παράγοντες των κυττάρων Leydig θα μπορούσε να είναι σημαντικοί στην ωρίμανση και την διέγερση των κυττάρων του Sertoli κατά την πρώιμη εφηβική ανάπτυξη.ΣυμπεράσματαΗ αντιμετώπιση της κιρσοκήλης σε εφήβους είναι ακόμα αμφιλεγόμενη. Ένα από τα φλέγων ζητήματα είναι η ύπαρξη προγνωστικών δεικτών που θα επιτρέπουν και θα συμβάλουν στην απόφαση για την εκτέλεση χειρουργικής επέμβασης και στο να καθορίσουν, όταν χρειαστεί, την κατάλληλη στιγμή για την διενέργεια της. Κατά τη γνώμη μας, η καλύτερη γνώση της φυσικής ιστορίας της νόσου μπορεί να βοηθήσει στην επίλυσει αυτού του διλήμματος. Για το λόγο αυτό, στη μελέτη μας, έχουμε αξιολογήσει διάφορους βιοχημικούς παραμέτρους στους έφηβους με κιρσοκήλη και συσχετίζοντας τους, έχουμε κάνει μια προσπάθεια για την ανάλυση και την πιθανή χρησιμότητα τους. Ωστόσο, αξίζει να σημειωθεί ότι εάν οι ασθενείς μας παρακολουθηθούν έως την ενηλικίωση τους θα μπορούσε κάνεις να τεκμηριώσει καλύτερα σαφείς προγνωστικούς δείκτες της ορχικής βλάβης. Σύμφωνα με τα στοιχεία της βιβλιογραφίας και τα ευρημάτων μας, η ινχιμπίνη Β μπορεί να είναι χρήσιμος διαγνωστικός δείκτης ορχικής βλάβης που προκαλείται από την κιρσοκήλη, ο οποίος θα βοηθήσει στην επιλογή των ασθενών για χειρουργική θεραπεία προκειμένου να αποφευχθούν τα προβλήματα υπογονιμότητας σε αυτό το σύνολο των ασθενών. Τα ευρήματα της μελέτης μας δείχνουν ότι η επιδείνωση της λειτουργίας των όρχεων, στους εφήβους με κιρσοκήλη, είναι ένα προοδευτικό φαινόμενο που απαιτεί εντατική παρακολούθηση για τον εντοπισμό πρώιμων σημείων της δυσλειτουργίας των όρχεων και να αποτραπεί η περαιτέρω βλάβη των όρχεων. Η αύξηση της συγκέντρωσης της Inhibin Β θα μπορούσε να υποδηλώνει μία βελτίωση στην λειτουργία των όρχεων. Ως εκ τούτου, η παρούσα μελέτη επιβεβαιώνει την ιδέα ότι η χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης η οποία προκαλεί αλλαγές στον όγκο των όρχεων και των ορμονικών παραμέτρων είναι σκόπιμη και αναγκαία για να αποφεύγονται τα προβλήματα της υπογονιμότητας σε αυτούς τους ασθενείς. Η έγκαιρη διάγνωση και θεραπεία της κιρσοκήλης κατά τη διάρκεια της εφηβείας μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο υπογονιμότητας.Βιβλιογραφία1.Fideleff LH, Boquete HR, Suarez MG, et all: Controversies in the evolution of pediatric-adolescent varicocele: clinical, biochemical and histological studies. Eur. J. Endocr.2000, 143:775-781.2.Hienz HA, Voggenthaler J, Weissbach L: Histological findings in testes with varicocele during childhood and therapeutic consequences. Eur. J. Pediatr. 1980; 133:139.3.Kass EJ, Reitelman C: Adolescent varicocele. Urol. Clin. North Am. 1995; 22:151-159.4.Aragona F, Ragazzi R, Pozzan GB, De Caro R, Munari P, Milani C, Glazel GP: Correlation of testicular volume, histology and GnRH test in adolescents with idiopathic varicocele: Eur. Urol. 1994; 26:61-66.5.Kass EJ, Freitas JE, Salisz JA, et al: Pituitary gonadal dysfunction in adolescents with varicocele. Urology. 1993; 42:179.6.Palomo A: Radical cure of varicocele by a new technique. Preliminary report. J. Urol. 1949; 61:604-607.7.Paduch DA, Niedzielsky J: Repair versus observation in adolescent varicocele. A prospective study. J. Urol.1997; 158: 1128-1132.8.Meachem SL, Nieschlag E, Simoni M: Inhibin B in male reproduction: pathophysiology and clinical relevance. Eur. J. Endocr. 2001; 145: 561-571.9.Mason AJ, Hayflick JS, Ling N, Esch F, Ueno N, Ying SY, Guillemin R, Niall H, Seeburg PH. Complementary DNA sequences of ovarian follicular fluid inhibin show precursor structure and hology with transforming growth factor-β. Nature Lond 1985, 318: 659-663.10.Cheifetz S, Weatherbee JA, Tsang ML-S, Anderson JK, Mole JE, Lucas R, Massague J. The transformin growth factor-β system, a complex pattern of cross-reactive ligands and receptors. Cell 1987, 48: 409-415.11.De Kretser DM, Robertson DM. The isolation and physiology of inhibin and related proteins. Biol Reprod 1989, 40: 33-47.12.Burger HG. Clincal review 46: Clinical utility of inhibin measurements. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1993, 76: 1391-1396.13.Illingworth PJ, Groome NP, Bryd W, Rainey WE, McNeilly AS, Mather JP, Bremner WJ (1996) Inhibin B: a likely candidate for the physiologically important form of inhibin in man. J Clin Endocrinol Metab 81: 1321-1325.14.Ponchietti R, Raugai A, Grachi G (1987) Ultrastructural changes of Leydig cells in prepubertal varicocele. Acta Eur Fertil 18: 347-348.15.Haans LC, Laven JS, Mali WP, Te Velde ER, Wensing CJ (1991) Testis volumes, semen quality, and hormonal patterns in adolescents with and without a varicocele. Fertility and Sterility 56:731-736.16.Hienz TK, Voggenthaler J, Weissbach L: Histological findings in testes with varicocele during childhood and their therapeutic consequences. Europ J Ped 1980, 133:139-146.17.Papadimas J, Goulis D.G. An update in diagnostic approach of male infertility. Iatriki 2004, 86: 320-325.18.Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki S, Esch F, Hotta M, Guillemin R. Pituitary FSH is released by a heterodimer of the β-subunits from the two forms of inhibin. Nature Lond 1986, 321: 779-782.19.Ling N, Ying SY, Ueno N, Shimasaki, Esch F, Hotta M, Guillemin R. A homodimer of the β-subunits of inhibin A stimulates the secretion of pituitary follicle stimulation hormone. Biochem Biophys Res Commun 1986, 138: 1129-1137.20.Vale W, Rivier J, Vaughan J, McClintock R, Corrigan A, Woo W, Karr D, Spiess J. Purification and characterization of an FSH releasing protein from porcine ovarian follicular fluid. Nature Lond 1986, 321: 776-779.21.Dizerega GS. FRP is follicle regulatory protein. Nature Lond 1986, 323: 300.22.McLachan RI, Matsumoto AM, Burger HG, De Kretser DM, Bremner WJ (1988). Relative roles of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone in the control of inhibin secretion in normal men. Journal of Clinical Investigation 82:880-884.23.Sharpe RM, Kerr JB, Maddocks S (1988) Evidence for a role of the Leydig cells in control of the intratesticular secretion of inhibin. Molecular and Cellular Endocrinology 2-3: 243-247. 24.Andersson AM, Juul A, Petersen JH, Muller J, Groome NP, Skakkebaek NE (1997) Serum inhibin B in healthy pubertal and adolescent boys: relation to age, stage of puberty, and folliclestimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, and estradiol levels. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82:3976-398125.25. Calsen E, Giwercman A, Skakkabaek NE, Keiding N (1992) Decreasing quality of semen. BMJ 305(6854): 609–613.26.Diamond DA, Zurakowski D, Atala A, Bauser SB, Borer JG, Cilento BG Jr, Paltiel H, Peters CA, Retic AB: Is adolescent varicocele a progressive disease process? J Urol 2004, 172:1746-1748. 27.Schiff J, Kelly C, Goldstein M, Schlegel P, Poppas D. Managing varicoceles in children: results with microsurgical varicocelectomy. BJU Int 2005, 95:399-402.28.Gorelick JI, Goldstein M: Loss of fertility in men with varicocele. Fertil Steril 1993, 59:613-616.29.Chehval MJ, Purcell MH: Deterioration of semen parameters over time in men with untreated varicocele: evidence of progressive testicular damage. Fertil Steril 1992, 57:174-177. 30.World Health Organization: The influence of varicocele on parameters of fertility in a large group of men presenting to infertility clinics. Fertil Steril 1992, 57:1289-1293.31.Skoog SJ, Roberts KP, Goldstein M, Pryor JL: The adolescent varicocele: what’s new with an old problem in young parients? Pediatr 1997, 100:112-121.32.Laven JS, Haans LC, Mali WP, te Velde ER, Wensing CJ, Eimers JM: Effects of varicocele treatment in adolescents: a randomized study. Fertil Steril 1992, 58:756-762.33.Tulloch WS: Varicocele in subfertility: results of treatment. J Urol 2002, 67:1184-1185.34.Fontaine E, Benoit G, Jardin A, Beurton D. La varicocele de l’adolescent. Prog Urol 2000, 10:1099-1107.35.Fiogbe M, Alao M, Biaou O, Gbenou SR, Yekpe P, Sossou R, Merchihoungbe SC: Ultrasound diagnosis of varicocele in the adolescent: Our experience from Benin. Afric J Ped Surg 2013, 10:295-298.36.Kacimi O, Ben Salah J, Bahir L Chikhaoui N: Apport de l’echo-Doopler dans les varicoceles. J Maroc Urol 2007, 8:18-21.37.Ng WT, Wong MK, Book KS, Yeung HC, Liu K, Lau HW: Laparoscopic varicocelectomy in pediatric patients. Urol 1995, 46:121-123.38.Steeno O, Knops J, Declerck L, Adimoelja A, Van de Voorde H (1976) Prevention of fertility disorders by detection and treatment of varicocele at school and college age. Andrologia 8: 47-53.39.Lyon RP, Marshall S, Scott MP (1982) Varicocele in childhood and adolescence: implication in adult fertility. Urology19: 641-644.40.Trigo RV, Bergada I, Rey R, Ballerini MG, Bedecarras P, Bergada C, Gottlieb S, Campo S (2004) Altered serum profile of inhibin B, pro-alphaC and anti-mullerian hormone in prepubertal and pubertal boys with varicocele. Clin Endocrinol 60: 758-764.41.Lund L, Tang YC, Roebuck D: Testicular catch-up growth after varicocele correction in adolescents. Pediatr Surg Int 1999, 15:234-237.42.Paduch DA, Niedzielski J: Repair versus observation in adolescent varicocele: a prospective study. J Urol 1997, 158:1128-1132.43.Saypol DC, Howards SS, Turner TT, Miller ED Jr: Influence of surgically induced varicocele on testicular blood flow, temperature, and histology in adults rats and dogs. J Clin Invest 1981, 68:39-45.44.Guarino N, Tadini B, Bianchi M (2003) The adolescent varicocele: the crucial role of hormonal tests in selecting patients with testicular dysfunction. J Pediatr Surg 38: 120-123.45.Hayes FJ, Hall JE, Boepple PA, Crowley WF (1998) Clinical review 96: differential control of gonadotropin secretion in the human: endocrine role of inhibin. J Clin Endocrinol Metab. 83: 1835-1841.46.Foresta C, Bettella A, Rossato M, La Scala G, De Paoli M, Plebani M (1999) Inhibin B plasma concentration in oligozoospermic subjects before and after therapy with follicle stimulating hormone. Hum Reprod 14: 906-912.47.Castro-Magana M, Angulo M, Canas A, Uy J (1990) Leydig cell function in adodescent boys with varicoceles. Arch Androl. 24: 73-79.48.Liu MJ, Wang EH (2014) Impact of varicocele on semen quality and inhibin B concentration in serum and seminal plasma.Zhonghua Nan Ke Xue. 20:44-47.49.Romeo C, Arrigo T, Impellizzeri P, Manganaro A, Antonuccio P, Di Pasquale G, Messina MF, Marseglia L, Formica I, Zuccarello B (2007) Altered serum inhibin b levels in adolescents with varicocele. J of Ped Surg. 42:390-394.50.Aragona F, Ragazzi R, Pozzan GB, De Caro R, Munari PF, Milani C, Glazel GP: Correlation of testicular volume, histology and LHRH test in adolescent with idiopathic varicocele. Europ Urol 1994, 26:61-66.51.Romeo C, Arrigo T, Impellizzeri P Manganaro A, Antonuccio P, Di Pasquale G, Messina MF, Marseglia L, Formica I, Zuccarello B: Altered serum inhibin B levels in adolescents with varicocele. J Ped Surg 2007, 42:390-394.52.Fujisawa M, Hayashi A, Imanishi O, Tanaka H, Okada H, Matsumoto O, Kamidono S:The significance of gonadotropin releasing hormone test for predicting fertility after varicocelectomy. Fertil Steril 1994, 61:779-782.53.Romeo C, Ientile R, Impellizzeri, Turiaco N, Teletta M, Antonuccio P, Basile M, Gentile C: Preliminary report on nitric oxide-mediated oxidative damage in adolescent varicocele. Hum Reprod 2003, 18:26-29.54.Andersson AM, Juul A, Petersen JH, Muller J, Groome NP, Skakkebaek NE: Serum Inhibin B in healthy pubertal and adolescent boys: relation to age, stage of puberty, and follicle-stimulating hormone, luteinizing hormone, testosterone, and estradiol levels. J Clin Endocrinol Metab 1997, 82:3976-3982.