Ο ρόλος των αντιβιοτικών στην οξεία παγκρεατίτιτδα και οι παράγοντες που επηρεάζουν την ιστική συγκέντρωση τους στο πάγκρεας: συμπεράσματα φαρμακοκινητικής μελέτης της κεφεπίμης σε φυσιολογικά κουνέλια και κουνέλια με οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα

Abstract

The effectiveness of an antibiotic agent in acute necrotizing pancreatitis depends most on the tissular bioavailability on the inflamed pancreas and extrapancreatic fat tissues in combination with the antimicrobial spectrum of the agent. In this experimental study the pharmacodynamic characteristics of cefepime (a fourth generation cephalosporin) in acute necrotizing pancreatitis, are investigated for the first time in literature. Therefore, normal rabbits (group A) and rabbits with ethionine induced acute necrotizing pancreatitis received cefepime every eight hours for one day. Laparotomy of the animals followed 60', 90', 120', and 180’ after the last dose of the antibiotic in order to collect blood, bile and the entire pancreas and to determine concentration of cefepime in the aforementioned fluids and tissue. The concentration of cefepime in all examined samples exceeded in both groups the MIC90 of the most of the suspected pathogens causing the superinfection in acute necrotizing pancreatitis. We concluded that (a) cefepime accumulates in high levels and concentrations in normal pancreas and in pancreas with necrosis, e.g. acute necrotizing pancreatitis. This in regard of the susceptibility breakpoints of these agents against the most often cultured pathogens in pancreatic superinfection, gives a strong evidence that cefepime can be included in the group of the drugs that are effective in means of prophylaxis of septic complication in acute necrotizing pancreatitis. (b) intraperitoneal injection of DL­ethionine induces acute necrotizing pancreatitis in rabbits (c) the pancreatic inflammatory cascade seems not to interfere with the capacity of cefepime to concatrate in bile and (d) pancreatic tissue concentration of cefepime were higher in the pancreatitis group than in controls.

Στο γενικό μέρος περιγράφεται αναλυτικότατα όλη η τρέχουσα γνώση για την παθοφυσιολογία, τις κλινικές εκφάνσεις, και τη θεραπεία της οξείας παγκρεατίτιδας, συμπεριλαμβανομένου του ρόλου των αντιβιοτικών, υπό το πρίσμα της ιατρικής βασισμένης σε αποδείξεις. Στο ειδικό μέρος μελετάται για πρώτη φορά στην βιβλιογραφία η ιστική συγκέντρωση της κεφεπίμης στο πάγκρεας υπό πειραματικές συνθήκες. Η αποτελεσματικότητα ενός αντιβιοτικού που χορηγείται στην οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα (ΟΝΠ) με σκοπό την προφύλαξη από την επιμόλυνση των παγκρεατικών νεκρωμάτων καθορίζεται από την ικανότητα του αντιβιοτικού να συγκεντρώνεται σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις στο απομονωμένο διαμέρισμα του παγκρέατος διατηρώντας επίπεδα ιστικής συγκέντρωσης για όσο δυνατό γίνεται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Επιπλέον το χορηγούμενο αντιβιοτικό πρέπει να έχει αντιμικροβιακό φάσμα συμβατό με τους υπεύθυνους για την επιμόλυνση και την παγκρεατική λοίμωξη μικροοργανισμούς. Η φαρμακοδυναμική της κεφεπίμης στην οξεία παγκρεατίτιδα, ένα β-λακταμικό αντιβιοτικό που αποτελεί κεφαλοσπορίνη τέταρτης γενιάς, δεν έχει μελετηθεί μέχρι σήμερα στη διεθνή βιβλιογραφία. Το αντιμικροβιακό φάσμα της κεφεπίμης καλύπτει σε σημαντικό βαθμό τους συχνότερα ενοχοποιημένους μικροοργανισμούς που προκαλούν παγκρεατική λοίμωξη, και η πειραματική απόδειξη της καλής φαρμακοκινητικής συμπεριφοράς της τόσο στο φυσιολογικό πάγκρεας όσο και στην ΟΝΠ θα αποτελούσε μια πρώτη και σημαντική ένδειξη της πιθανής χορήγησής της σε κλινικό επίπεδο. Για την εξασφάλιση όχι μόνο αξιόπιστων μετρήσεων, αλλά και με στόχο την εξομοίωση με τις κλινικές συνθήκες οι δειγματοληψίες ιστών και ορού για την φαρμακοκινητική ανάλυση έγιναν μετά την επίτευξη σταθερών επιπέδων (steady state), κάτι που επίσης αποτελεί βιβλιογραφική πρωτοτυπία. Χρησιμοποιήθηκαν 70 αρσενικά κουνέλια Ν. Ζηλανδίας βάρους 1000 g. Τα ζώα χωρίστηκαν σε δύο ομάδες. Στην ομάδα Β (n= 40) προκλήθηκε οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα μετά από ενδοπεριτοναϊκή έγχυση εθιονίνης σε δόση 120 mg / kg / μέρα για έξι μέρες. Την έκτη μέρα χορηγήθηκε ε.μ.. κεφεπίμη σε δόση 50 mg / kg / 8ωρο για ένα 24ωρο, για να ακολουθήσει την 7η μέρα η ευθανασία των ζώων και η δειγματοληψία παγκρέατος, χολής και αιμοληψίες με σκοπό την μέτρηση των ιστικών συγκεντρώσεων του αντιβιοτικού στο πάγκρεας, των επιπέδων του στο αίμα καθώς και την ιστοπαθολογοανατομική επιβεβαίωση της οξείας νεκρωτικής παγκρεατίτιδας. Στην ομάδα Α (μάρτυρες) (n= 30), εφαρμόστηκε η ίδια μεθοδολογία με εξαίρεση την ενδοπεριτοναϊκή έγχυση της εθιονίνης. Με τη μελέτη μας αποδείξαμε ότι (α) η ενδοπεριτοναϊκή έγχυση εθιονίνης σε κουνέλια Ν. Ζηλανδίας προκαλεί οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα, (β) τα επίπεδα συγκέντρωσης της κεφεπίμης στο πάγκρεας, στη χολή και στο αίμα είναι άριστα, τόσο στην οξεία νεκρωτική παγκρεατίτιδα, όσο και στο φυσιολογικό πάγκρεας, (γ) υπάρχει μια τάση τα αντιβιοτικά που διαπερνούν τον «αιματο-παγκρεατικό φραγμό» να συγκεντρώνονται σε μεγαλύτερες συγκεντρώσεις στην οξεία παγκρεατίτιδα από ό,τι υπό φυσιολογικές συνθήκες, δηλαδή σε πάγκρεας που δεν έχει οξεία φλεγμονώδη αντίδραση ή παγκρεατίτιδα με νέκρωση.