Σύνθεση β-D-γλυκοπυρανοζυλο-θειο-ημικαρβαζονών και συμπλόκων τους με μέταλλα μεταπτώσεως: εφαρμογές ως αναστολείς της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου και ως καταλύτες σε αντιδράσεις σύζευξης

Abstract

A series of twenty six aromatic aldehyde/ketone 4-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazones (βGluTSC) have been synthesized. The thiosemicarbazone part of the studied glucosyl thiosemicarbazones possess a moiety derived from substituted benzaldehydes with NO2, F, Cl, Br, OH, OMe, CF3, tBu or Me at the ortho-, meta- or para-position of the aromatic ring as well as a moiety derived from 2-, 3- or 4-pyridinecarboxaldehyde, 1-ferrocenecarboxaldehyde, β-naphthalenecarboxaldehyde, 4-methoxy-acetophenone or 2-acetonaphthanone. The compounds were fully characterized by spectroscopic techniques, elemental analysis, and for two derivatives by X-ray analysis. The data indicate the β configuration, and the E configuration pertaining to the stereochemistry of the C=N bond. However, a partial conversion of the E into the Z form is possible in solution after several hours.Since glycogen phosphorylase (GP) is a promising target for the treatment of type 2 diabetes, in the process of structure based drug design for GP, fifteen of the above-mentioned aromatic aldehyde 4-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazones were evaluated as inhibitors of rabbit muscle glycogen phosphorylase b (GPb) by kinetic studies. These compounds are competitive inhibitors of GPb with respect to α-D-glucose-1-phosphate with IC50 values ranging from 5.7 to 524.3 μM. In order to elucidate the structural basis of their inhibition, the crystal structures of these compounds in complex with GPb at 1.95-2.23 Å resolution were determined. The complex structures reveal that the inhibitors are accommodated at the catalytic site with the glucopyranosyl moiety at approximately the same position as α-D-glucose and stabilize the T conformation of the 280s loop. The molecules fit tightly into the β-pocket, a side channel from the catalytic site with no access to the bulk solvent. The differences in their inhibitory potency can be interpreted in terms of variations in the interactions of the aldehyde-derived moiety with protein residues in the β-pocket. In addition, fourteen out of the fifteen studied inhibitors were found bound at the new allosteric site of the enzyme.Mononuclear Ni(II) (diamagnetic as well as paramagnetic), Pd(II) and Pt(II) complexes with βGluTSC derivatives have also been prepared. The structures features of the complexes have been characterized by NMR, FT-IR and mass spectroscopy. A palladium(II) complex was found to be an efficient catalyst for the Suzuki and Heck reactions even in air atmosphere.

Συντέθηκαν 26 αρωματικές αλδεΰδες/κετόνες 4-(β-D-γλυκοπυρανοζυλο)θειοημικαρβαζόνες (βGluTSC). Το τμήμα της θειοημικαρβαζόνης των προς μελέτη παραγώγων προέρχεται από υποκατεστημένες βενζαλδεΰδες με NO2, F, Cl, Br, OH, OMe, CF3, tBu ή Me στην ορθο-, μετα- ή παρα-θέση του αρωματικού δακτυλίου καθώς επίσης και από 2-, 3- ή 4-πυριδινο-καρβοξαλδεΰδη, 1-φερροκενο-καρβοξαλδεΰδη, β-ναφθαλενο-καρβοξαλδεΰδη, 4-μεθοξυ-ακετοφαινόνη ή 2-ακετοναφθόνη. Οι ενώσεις χαρακτηρίσθηκαν πλήρως με φασματοσκοπικές τεχνικές, στοιχειακές αναλύσεις και για δύο από αυτές με ανάλυση ακτίνων Χ. Τα δεδομένα υποδεικνύουν την β-διαμόρφωση καθώς και την Ε-διαμόρφωση για την στερεοχημεία του δεσμού C=N. Εντούτοις, μερική μετατροπή της δομής Ε σε Ζ είναι δυνατή σε διάλυμα μετά από μερικές ώρες.Δεδομένου ότι η φωσφορυλάση του γλυκογόνου (GP) είναι ένας υποσχόμενος στόχος για την θεραπεία του διαβήτη τύπου 2, στην διαδικασία του σχεδιασμού φαρμάκων με βάση την δομή, 15 από τις παραπάνω αρωματικές αλδεΰδες 4-(β-D-γλυκοπυρανοζυλο)θειοημικαρβαζόνες αξιολογήθηκαν ως αναστολείς της φωσφορυλάσης του γλυκογόνου b (GPb) μυών κουνελιού με κινητικές μελέτες. Οι παραπάνω ενώσεις ανταγωνίζονται ως αναστολείς της GPb την 1-φωσφορική α-D-γλυκόζη με τιμές IC50 από 5,7 έως 524,3 μM. Προκειμένου να διευκρινισθεί η σχέση της δομής τους με την ανασταλτική τους δραστικότητα, προσδιορίστηκαν οι κρυσταλλικές δομές των συμπλόκων αυτών των ενώσεων με την GPb σε ευκρίνεια 1,95-2,23 Å. Οι κρυσταλλικές δομές αποκάλυψαν ότι αναστολείς αυτοί προσδένονται στο καταλυτικό κέντρο του ενζύμου με το γλυκοπυρανόζυλο τμήμα περίπου στην ίδια θέση με την α-D-γλυκόζη και σταθεροποιούν την Τ-διαμόρφωση του 280s βρόχου. Τα μόρια δένονται σφικτά στο β-θυλάκιο, ένα πλευρικό κανάλι από το καταλυτικό κέντρο χωρίς πρόσβαση στον διαλύτη. Οι διαφορές στην ανασταλτική τους ικανότητα μπορούν να ερμηνευτούν με βάση την ποικιλία των αλληλεπιδράσεων των διαφορετικών αλδεϋδικών τμημάτων με πρωτεϊνούχα κατάλοιπα στο β-θυλάκιο. Επιπρόσθετα, 14 από τις 15 ενώσεις που μελετήθηκαν δένονται επίσης και στο νέο αλλοστερικό κέντρο του ενζύμου.Έχουν παρασκευασθεί επίσης μονοπυρηνικά σύμπλοκα Ni(II) (διαμαγνητικά καθώς και παραμαγνητικά), Pd(II) και Pt(II) με βGluTSC. Ο τρόπος συναρμογής στα σύμπλοκα αυτά μελετήθηκε με φασματοσκοπία NMR, FT-IR και MS. Ένα σύμπλοκο του παλλαδίου αποδείχθηκε δραστικός καταλύτης στις αντιδράσεις Suzuki και Heck ακόμη και στον αέρα.