Υπολογιστικές προσομοιώσεις διαγνωστικών και θεραπευτικών τεχνικών που αφορούν σε φυσιολογικά και παθολογικά κυτταρικά συστήματα

Abstract

In the present thesis, a clinically oriented, multiscale, discrete simulation modelof cancer free growth and response to chemotherapy and/or radiotherapy is presentedand investigated. Two versions of the model have been implemented: the spatial andthe non spatial approach. The spatial model concerns the spatiotemporal evolution ofsolid tumours, whereas the non spatial model can be applied in the case of non solidcancers, as well as solid tumours, when no emphasis is put on the spatial features of atumour evolution. The research work has been focused on the paradigms of earlybreast cancer treated with the single agent epirubicin, primary lung cancer treated withvarious combinations of cisplatin, gemcitabine, vinorelbin and docetaxel andglioblastoma multiforme treated with combined modality treatment using radiationand chemotherapy with temozolomide. The goal is to end up with a reliablesimulation system able to assist clinicians in selecting the most appropriatetherapeutic pattern, extracted from several candidate therapeutic schemes in thecontext of patient individualized treatment optimization.The model incorporates the biological mechanisms of cell cycling, quiescence,recruitment (reentry into the cell cycle), differentiation and death. It is based on thewell documented assumption that tumour sustenance is due to the existence of cancerstem cells, i.e. cells which have the ability to preserve their own population, as well asgive birth to cells that follow the path towards terminal differentiation. Furthermore,the mechanism of action, pharmacokinetics and pharmacodynamics of all consideredagents have been bibliographically studied and incorporated into the model. Finally,the model has been developed to support and incorporate individualized clinical datasuch as imaging data (e.g. CT, MRI, PET slices, possibly fused), including thedefinition of the tumour contour and internal tumour regions (proliferating, necrotic),histopathologic (e.g., type of tumour) and genetic data (e.g., gene expression).An exhaustive and in-depth examination of the model behaviour with respect tothe variation of its input parameters has been performed, in order to determine theimpact of its parameters, guarantee a biologically relevant virtual tumour behaviourand enlighten aspects of the interplay and possible interdependencies of the biologicalmechanisms modeled. Finally, the model has been quantitativily validated and adaptated in the framework of the ACGT (Advancing Clinicogenomic Trials onCancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum (Clinically Oriented CancerMultilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) and P-medicine (From data sharingand integration via VPH models to Personalized medicine, FP7-ICT-2009-6-270089)European Commission-funded projects by exploiting real clinical data. In the presentthesis, the clinical adaptation of the model focuses on breast cancer, lung cancer andglioblastoma multiforme clinical cases. Moreover, various versions of the model havebeen uploaded to the EU cancer model repository developed by the TUMOR(Transatlantic Tumour Model Repositories, FP7-ICT-2009-5-247754) EuropeanCommission-funded project. The model has been developed in the C++ programminglanguage.

Η διατριβή αφορά την ανάπτυξη και υλοποίηση ενός τετραδιάστατου, διακριτούμοντέλου προσομοίωσης της συμπεριφοράς καρκινικών κυτταρικών συστημάτων σεελεύθερη ανάπτυξη και της απόκρισής τους σε χημειοθεραπευτική ή καιακτινοθεραπευτική αγωγή. Υλοποιήθηκαν δύο εκδοχές του μοντέλου: η χωρική και ημη χωρική προσέγγιση. Η χωρική προσέγγιση αναφέρεται στην τετραδιάστατηπροσομοίωση συμπαγών όγκων. Η μη χωρική προσέγγιση βρίσκει εφαρμογή στηνπερίπτωση μη συμπαγών όγκων, καθώς και συμπαγών όγκων, όταν δεν δίνεταιέμφαση στη χωρική εξέλιξή τους. Η ερευνητική εργασία έχει επικεντρωθεί σε τρειςτύπους καρκινικών όγκων: καρκίνος του μαστού, καρκίνος του πνεύμονα καιπολύμορφο γλοιοβλάστωμα και σε θεραπευτικά σχήματα χορήγησης τωνσκευασμάτων: επιρουβικίνη (epirubicin), τεμοζολομίδη (temozolomide), σισπλατίνη(cisplatin), γεμσιταμπίνη (gemcitabine), βινορελμπίνη (vinorelbine) και δοσεταξέλη(docetaxel). Σκοπός της εργασίας είναι η ανάπτυξη ενός εργαλείου για την αξιόπιστηυποστήριξη ιατρών στη λήψη αποφάσεων σχετικά με την επιλογή θεραπευτικώνσχημάτων και την εξατομικευμένη βελτιστοποίηση της θεραπευτικής αγωγής.Η αφετηρία είναι η μοντελοποίηση του κυτταρικού κύκλου και των πιθανώνμεταβάσεων μεταξύ των καταστάσεων που μπορεί να βρεθεί ένα κύτταρο. Τομοντέλο βασίζεται στην υπόθεση ότι ο καρκινικός όγκος διατηρείται από μιασυγκεκριμένη κατηγορία κυττάρων, τα καρκινικά βλαστικά κύτταρα (cancer stemcells), και έχει επεκταθεί ώστε να περιλαμβάνει σε μεγαλύτερη λεπτομέρειαδιάφορους βιολογικούς μηχανισμούς σε μοριακό (πχ. εκφράσεις γονιδίων) καικυτταρικό επίπεδο. Ο μηχανισμός δράσης, η φαρμακοκινητική και ηφαρμακοδυναμική των θεωρούμενων σκευασμάτων έχουν μελετηθεί βιβλιογραφικάκαι έχουν ενσωματωθεί στο μοντέλο. Επίσης, το μοντέλο έχει αναπτυχθεί ώστε ναλαμβάνει υπόψη του την κλινική εικόνα του ασθενούς με χρήση εξατομικευμένωνκλινικών δεδομένων, όπως απεικονιστικά δεδομένα (π.χ. CT, MRI, PET),ιστοπαθολογικά δεδομένα (π.χ. τύπος όγκου, βαθμός διαφοροποίησης) και μοριακάδεδομένα (π.χ. έκφραση γονιδίων).Στα πλαίσια της διατριβής πραγματοποιούνται έλεγχοι αξιοπιστίας και εκτενείςπαραμετρικές μελέτες για την αποσαφήνιση της ευαισθησίας του μοντέλου στη διακύμανση των παραμέτρων του τόσο κατά την προσομοίωση της ελεύθερηςανάπτυξης όσο και κατά την εφαρμογή της χημειοθεραπευτικής αγωγής. Η ποσοτικήαξιολόγηση, προσαρμογή και βελτιστοποίηση του μοντέλου πραγματοποιείται σταπλαίσια των ευρωπαϊκών ερευνητικών προγραμμάτων ACGT (AdvancingClinicogenomic Trials on Cancer, FP6-2005-IST-026996), ContraCancrum(Clinically Oriented Cancer Multilevel Modelling, FP7-ICT-2007-2-223979) και Pmedicine(From data sharing and integration via VPH models to Personalizedmedicine, FP7-ICT-2009-6-270089) μέσω της αξιοποίησης πραγματικών κλινικώνδεδομένων. Στην παρούσα διατριβή παρουσιάζονται τα αποτελέσματα τηςπροσαρμογής του μοντέλου σε κλινικά δεδομένα του καρκίνου του μαστού, τουκαρκίνου του πνεύμονα και του πολύμορφου γλοιοβλαστώματος. Επιπλέον, διάφορεςεκδόσεις του μοντέλου έχουν αξιοποιηθεί για ‘την επάνδρωση’ μιας ευρωπαϊκήςβάσης μοντέλων για τον καρκίνο, που υλοποιείται στα πλαίσια του ευρωπαϊκούερευνητικού προγράμματος TUMOR (Transatlantic Tumour Model Repositories,FP7-ICT-2009-5-247754). Το μοντέλο υλοποιείται σε γλώσσα προγραμματισμούC++.