Ο ρόλος των αρχέγονων ενδοθηλιακών κυττάρων σε διαβητικούς ασθενείς με και χωρίς στεφανιαία νόσο

Abstract

Purpose: Endothelial progenitor cells (EPCs) originating from the bone marrow playa significant role in neovascularization of ischemic tissues and in re-endotheliazationof injured blood vessels. The purpose of this study was to investigate if theadministration of pioglitazone or perindopril in diabetic patients can modify thenumber of EPCs in the peripheral blood and alter the endothelial function andinflammatory status of these patients.Methods: Fifty type 2 diabetic patients were recruited and were randomly assigned toreceive either pioglitazone (15mg/day) or perindopril (4mg/day) for a one-monthperiod. In both groups blood sample were drawn on admission (baseline) and afterone month of drug’s administration. Blood samples were taken in order to count EPCsand inflammation markers such as C-reactive protein (hsCRP), vascular endothelialgrowth factor (VEGF) and asymmetric dimethilarginine (ADMA). Circulating EPCswere defined by the surface markers CD34+/KDR/CD133 (CD34 and VEGFR2expressing cells) and analyzed by flow-cytometry. Moreover the endothelial functionof the patients was evaluated both on admission and after treatment with flowmediated dilation (FMD).Results: We have found that neither pioglitazone (p=0.09), nor perindopril (p=0.5)affected the number of EPCs. Importantly, we have shown that pioglitazone reducedCRP (p=0.04) and ADMA levels (p=0.002). In addition, pioglitazone improved FMD(p=0.04) and increased plasma concentrations of VEGF (p=0.01). On the contrary perindopril had no significant effect on CRP levels (p=0.07), FMD (p=0.23) as wellas on ADMA levels (p=0.09). However, perindopril administration increasedsignificantly plasma levels of VEGF (p=0.03). Moreover, in the present study weaimed to compare the effects of the different treatments on the aforementionedparameters (absolute changes, delta, Δ). Our results showed that although pioglitazonehad a significant beneficial effect on all the study markers, no significant differencewas observed in the absolute changes between the 2 agents. Moreover, both agentsdid not differ regarding to their effect on ΔEPCs (p=0.34), ΔFMD (p=0.70), ΔVEGF(p=0.27) and ΔCRP (p=0.85). Interestingly, we have found that perindopril had asuperior effect than that of pioglitazone considering ΔADMA levels (p=0.01), despitethe non significant (post administration) effect on ADMA levels resulting solely.Conclusions: Based on the existing data, it seems that both treatments did not affectsignificantly number of circulating endothelial cells. Importantly, pioglitazoneaffected beneficially all the study parameters. On the other hand, perindoprilincreased significantly only VEGF levels, while CRP, FMD and ADMA levels wereunaffected. Interestingly, we found that although perindopril had no significant effecton ADMA levels, this effect was greater when compared to that of pioglitazone.Considering our results, we provide also evidence for a possible addition ofperindopril to the conventional treatment with pioglitazone which could affect furtherthe neovascularization and reduce oxidative stress in these patients.

Σκοπός: Τα αρχέγονα ενδοθηλιακά κύτταρα (ΑΕΚ) προέρχονται από το μυελό τωνοστών και διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στη νεοαγγειογένεση των ισχαιμικώνιστών και στην επανενδοθηλιοποίηση των τραυματισμένων αγγείων. Ο σκοπός τηςσυγκεκριμένης μελέτης είναι να διερευνήσει αν η χορήγηση πιογλιταζόνης ήπερινδοπρίλης στους διαβητικούς ασθενείς δύναται να τροποποιήσει τον αριθμό τωνΑΕΚ και να μεταβάλει την ενδοθηλιακή λειτουργία και τη φλεγμονώδη κατάστασητων αγγείων τους.Μέθοδοι: Πενήντα διαβητικοί ασθενείς τύπου 2 συμμετείχαν στη μελέτη καιεπιλέχθηκαν τυχαία να λαμβάνουν πιογλιταζόνη (15mg/day) ή περινδοπρίλη(4mg/day) για περίοδο ενός μήνα. Αιμοληψίες διενεργήθηκαν τόσο προ τηςχορήγησης της πιογλιταζόνης όσο και ένα μήνα μετά τη θεραπεία, προκειμένου ναμετρηθούν ο αριθμός των κυκλοφορούντων ΑΕΚ και δείκτες φλεγμονής όπως η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP), ο αγγειακός ενδοθηλιακός αυξητικός παράγοντας(VEGF) και η ασύμμετρη διμεθυλαργινίνη (ADMA). Ο προσδιορισμός των ΑΕΚέγινε με τη μέθοδο της κυτταρομετρίας ροής χρησιμοποιώντας σαν αντιγόναεπιφανείας τα CD34+, CD133+ και KDR. Επιπλέον η εκτίμηση της ενδοθηλιακήςλειτουργίας πραγματοποιήθηκε με την υπερηχογραφική τεχνική τηςενδοθηλιοεξαρτώμενης διαμέσου της ροής αγγειοδιαστολής (flow-mediated dilation=FMD). Αποτελέσματα: Αποδείχθηκε ότι ούτε η πιογλιταζόνη (p=0.09) ούτε η περινδοπρίλη(p=0.5) επηρεάζουν σημαντικά τον αριθμό των ΑΕΚ. Είναι σημαντικό πως ηπιογλιταζόνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα πλάσματος CRP (p=0.04) και ADMA(p=0.002). Επιπρόσθετα, η πιογλιταζόνη βελτίωσε το FMD (p=0.04) και αύξησε ταεπίπεδα πλάσματος του VEGF (p=0.01). Αντίθετα, η περινδοπρίλη δεν είχεσημαντική επίδραση στα επίπεδα της CRP (p=0.07), στο FMD (p=0.23) καθώς καιστα επίπεδα της ADMA (p=0.09). Ωστόσο, η χορήγηση περινδοπρίλης αύξησεσημαντικά τα επίπεδα του VEGF (p=0.03). Επιπλέον, στόχος της παρούσας μελέτηςήταν να συγκρίνει τις επιδράσεις των δύο φαρμάκων στις προαναφερθείσεςπαραμέτρους (απόλυτες αλλαγές, delta, Δ). Τα αποτελέσματα της μελέτης απέδειξανότι παρόλο που η πιογλιταζόνη είχε σημαντικά ευεργετική επίδραση σε όλους τουςεξεταζόμενους δείκτες, δεν προέκυψε σημαντική διαφορά στις απόλυτες αλλαγέςμεταξύ των 2 φαρμάκων: ΔEPCs (p=0.34), ΔFMD (p=0.70), ΔVEGF (p=0.27) andΔCRP (p=0.85). Είναι ενδιαφέρον ότι η χορήγηση περινδοπρίλης αποδείχθηκε να έχειανώτερη επίδραση από ότι η πιογλιταζόνη στα επίπεδα ΔADMA (p=0.01), παρά τογεγονός ότι δεν είχε σημαντική επίδραση από μόνη της στα επίπεδα της ADMA.Συμπεράσματα: Βασιζόμενοι στα υπάρχοντα αποτελέσματα, και οι δύο θεραπείες δεφαίνεται αν επηρέασαν σημαντικά τον αριθμό των κυκλοφορούντων ΑΕΚ. Είναισημαντικό ότι η πιογλιταζόνη επηρέασε ευεργετικά όλες τις παραμέτρους τηςμελέτης. Αντίθετα, η περινδοπρίλη αύξησε σημαντικά μόνο τα επίπεδα του VEGF,ενώ τα επίπεδα CRP, FMD και ADMA παρέμειναν ανεπηρέαστα. Ένα ακόμαενδιαφέρον στοιχείο της μελέτης είναι ότι ενώ η περινδοπρίλη δεν επηρέασεσημαντικά τα επίπεδα της ADMA, η επίδραση αυτή ήταν σημαντικότερησυγκρινόμενη σε εκείνη της πιογλιταζόνης. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα τηςμελέτης παρέχονται αποδεικτικά στοιχεία για την πιθανή ευεργετική προσθήκη της περινδοπρίλης στη συμβατική θεραπεία της πιογλιταζόνης που θα μπορούσε ναεπηρεάσει περαιτέρω την νεοαγγειοποίηση και να μειώσει το οξειδωτικό στρες στουςδιαβητικούς ασθενείς.