Ο ρόλος της οστεοποντίνης στη κακοήθη υπεζωκοτική συλλογή

Abstract

Rationale: Secreted Phosphoprotein-1 (SPP1) promotes cancer cell survival and regulates tumor-associated angiogenesis and inflammation, both central to the pathogenesis of malignant pleural effusion (MPE). Objectives: To examine the impact of tumor- and host-derived SPP1 in MPE formation. To explore the mechanisms by which the cytokine exerts its effects. Methods: A syngeneic murine model of lung adenocarcinoma-induced MPE was used. To dissect the effects of tumor- versus host-derived SPP1 we intrapleurally injected wild-type and SPP1-knockout C57/BL/6 mice with either wild-type or SPP1-deficient syngeneic lung cancer cells. Measurements and main results: Both tumor- and host-derived SPP1 promoted pleural fluid accumulation and tumor dissemination in a synergistic fashion (p<0.001). SPP1 of host origin elicited macrophage recruitment into the cancer affected pleural cavity and boosted tumor angiogenesis, while tumor-derived SPP1 curtailed cancer cell apoptosis in vivo. Moreover, the cytokine directly promoted vascular hyperpermeability independently from vascular endothelial growth factor. Finally, SPP1 of tumor and host origin differentially affected the expression of proinflammatory and angiongenic mediators in the tumor microenvironment. Conclusion: SPP1 of tumor and host origin impact distinct aspects of MPE pathobiology to synergistically promote pleural fluid formation and pleural tumor progression. SPP1 may present an important target of therapeutic interventions for patients with MPE.

Σκοπός: Η οστεοποντίνη (SPP1) επάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων και ρυθμίζει την φλεγμονή και την αγγειογένεση φαινόμενα με κεντρικό ρόλο στην παθογένεση της κακοήθους υπεζωκοτικής συλλογής (ΚΥΣ). Ο σκοπός της εργασίας είναι να ερευνηθεί η επίδραση της οστεοποντίνης του ξενιστή και του καρκινικού κυττάρου στην παθογένεση της ΚΥΣ και να μελετηθούν οι μηχανισμοί δράσης της κυτταροκίνης στο φαινόμενο. Μεθοδολογία: Χρησιμοποιήθηκε το πειραματικό μοντέλο ΚΥΣ σε ποντικούς. Για να μελετήσουμε την επίδραση της SPP1 του ξενιστή και του καρκινικού κυττάρου στο φαινόμενο χορηγήθηκαν ενδοϋπεζωκοτικές ενέσεις κυττάρων αδενοκαρκινώματος ποντικών (LLC) που παράγουν (vector) και δεν παράγουν (sh/Spp1) SPP1 καθώς και σε πειραματόζωα που παράγουν (wild type) και δεν παράγουν (knock out) SPP1. Αποτελέσματα: Η SPP1 του ξενιστή και του καρκινικού κυττάρου δρουν με τρόπο συνεργικό και επάγουν την συσσώρευση πλευριτικού υγρού και την ενδοϋπεζωκοτική διασπορά καρκινικών κυττάρων (p<0.001). Η SPP1 του ξενιστή επάγει την μετανάστευση μακροφάγων στην υπεζωκοτική κοιλότητα και την αγγειογένεση ενώ η SPP1 του καρκινικού κυττάρου την απόπτωση των καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, η SPP1 επάγει την αγγειακή διαπερατότητα με τρόπο ανεξάρτητο από τον αγγειακό αυξητικό παράγοντα των ενδοθηλιακών κυττάρων (VEGF). Τέλος, η SPP1 του καρκινικού κυττάρου και του ξενιστή επιδρά στην έκφραση προφλεγμονωδών και αγγειογενετικών διαμεσολαβητών στο μικροπεριβάλλον του καρκίνου. Συμπέρασμα: SPP1 του καρκινικού κυττάρου και του ξενιστή επηρεάζουν διαφορετικά φαινόμενα της ΚΥΣ και λειτουργούν συνεργικά στην συσσώρευση πλευριτικού υγρού και στην πρόοδο της καρκινικής προόδου. Η SPP1 πιθανά να αποτελεί ένα μελλοντικό στόχο για θεραπευτικές παρεμβάσεις σε ασθενείς με ΚΥΣ.