Αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας σε παιδιά πάσχοντα από λοίμωξη του ουροποιητικού με τη χρήση ραδιοϊσοτοπικών τεχνικών

Abstract

Urinary tract infection (UTI) is frequently encountered in children. The accurate diagnosis and early treatment of acute pyelonephritis is important because of its association with renal scarring. However, the nonspecific nature of symptoms especially among febrile infants and small children makes it difficult to differentiate between UTI with renal parenchymal involvement and UTI without. The aim of this study was to compare the reliability of new inflammatory markers such as procalcitonin (PCT), interleukin-6 (IL-6) and tumour necrosis factor-a (TNF-a), with conventional laboratory parameters, such as white blood cells (WBC), erythrocyte sedimentation rate (ESR) and serum C-reactive protein (CRP), in the early prediction of renal parenchymal inflammation in children admitted with first episode of UTI. Methods: It was a prospective study and the cohort consisted of 57 children who were admitted for a first-episode of urinary tract infection to the paediatric department of Democritus University hospital. All patients underwent clinical evaluation and, before initiation of antibiotic treatment, had measurement of WBC, ESR, CRP, as well as PCT, IL-6 and TNF-a. Renal parenchymal involvement was evaluated by technetium-99m dimercaptosuccinic acid (DMSA) scintigraphy within 7 days of admission. If the first DMSA findings were abnormal, another analysis was performed 6 months later. A renal ultrasound scan (US) was obtained within 48 hours of diagnosis, and voiding cystourethrography (VCUG) was performed 4-5 weeks after completion of treatment, in order to find out underlying vesicoureteral reflux (VUR) as a risk factor for UTI. Results: Of the 57 children, 27 were diagnosed with UTI with renal parenchymal involvement, on the basis of positive DMSA results. In the specific study, leukocytosis was more prominent in children with acute pyelonephritis, however this did not reach statistical significance (p<0.05). In contrast, ESR was significantly greater in these children, however, using it as a possible marker of renal involvement was inadequate, since all the calculated statistical parameters were <80% for the 4 cut-off values tested. The biochemical markers CRP and PCT correlated well with the abnormal DMSA results, however PCT was proven to be superior to CRP as an indicator of acute pyelonephritis, because the ROC curve for sensitivity and specificity was greater for PCT than for CRP. Moreover, combining the greatest cut-off values for PCT and CRP was not superior to PCT alone in predicting for renal involvement. As for the proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-a, they were both found to have very high specificity for the detection of renal involvement, however we were unable to reach well established conclusions due to the significantly small cohort. In the present study, there was also found a significant relationship between PCT levels and the severity of renal involvement, with a positive correlation for consequent permanent renal scarring. The PCT levels were significantly greater in those with persistent renal lesions than in those with total regression (p=0.005). In addition, the PCT level tended to be greater in children with VUR and persistent lesions, than in those with VUR and total regression, but the difference was not statistically significant. However, the PCT level was significantly greater in children with persistent lesions and VUR than those with persistent lesions, without VUR (p=0.012). Therefore, this study showed that VUR is not a prerequisite for renal parenchymal inflammation in children with UTI. Conclusions: The results of this study, although limited because of the small number of patients, suggest that serum PCT is a reliable biologic marker for the early prediction of renal parenchymal involvement in children with a first episode of urinary tract infection, and it exhibited better sensitivity and specificity than the conventional inflammatory markers like CRP and ESR. In addition, it was noticed that the greater the elevation of PCT at admission, the more positive the correlation for subsequent permanent renal damage. Therefore, PCT can be a useful tool in identifying the patients that are more prone to renal scarring and deciding the appropriate management. Last but not least, PCT could be possibly used in algorithms as an indicator for selecting which patients with a first episode of UTI actually require additional evaluation with VCUG and/or DMSA scanning.

Οι λοιμώξεις του ουροποιητικού συστήματος είναι από τις συχνότερα συναντώμενες λοιμώξεις στην παιδική ηλικία. Η πρώιμη διάγνωση της οξείας πυελονεφρίτιδας και η έγκαιρη έναρξη αντιμικροβιακής θεραπείας είναι καθοριστικοί παράγοντες για την έκβαση της νόσου στους μικρούς ασθενείς λόγω της συσχέτισης της νόσου με το σχηματισμό νεφρικών ουλών. Ωστόσο, δυσχεραίνεται από τη μη ειδική φύση των συμπτωμάτων ιδίως σε βρέφη και μικρά παιδιά. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να ερευνηθεί, εάν νεότεροι δείκτες φλεγμονής, όπως η προκαλσιτονίνη (PCT) και οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες ιντερλευκίνη-6 (IL-6) και παράγοντας νέκρωσης των όγκων-a (TNF-a) κατά την εισαγωγή παιδιού με ουρολοίμωξη, είναι αξιόπιστοι δείκτες για την πρώιμη ανίχνευση νεφρικής προσβολής σε σύγκριση με τους κλασικούς δείκτες, όπως ο αριθμός των λευκών (WBC), η ταχύτητα καθίζησης των ερυθρών (ΤΚΕ) και η C-αντιδρώσα πρωτεΐνη (CRP). Μέθοδος: Η παρούσα μελέτη ήταν προοπτική και περιελάμβανε 57 παιδιά που νοσηλεύτηκαν στην Παιδιατρική κλινική του Δημοκρίτειου Πανεπιστημίου Θράκης με πρώτο επεισόδιο αποδεδειγμένης ουρολοίμωξης. Κατά την εισαγωγή όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε κλινική εκτίμηση και, πριν την έναρξη αντιβιοτικής θεραπείας, σε εργαστηριακό έλεγχο, ο οποίος περιελάμβανε μέτρηση γενικής αίματος, CRP ορού, ΤΚΕ καθώς και μέτρηση των νεότερων εργαστηριακών παραμέτρων, όπως η PCT, η IL-6 και ο TNF-a. Το στατικό σπινθηρογράφημα νεφρών με 99mTc-DMSA διενεργήθηκε μέσα στις πρώτες 7 ημέρες από την επιβεβαίωση της διάγνωσης της ουρολοίμωξης. Σε όσους ασθενείς το αρχικό 99mTc-DMSA ήταν παθολογικό σύμφωνα με τα κριτήρια που ετέθησαν, έγινε επανάληψη αυτού 6 μήνες μετά. Επίσης, όλοι οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε υπερηχογράφημα νεφρών-ουρητήρων-κύστεως μέσα στις πρώτες 48 ώρες από τη διάγνωση της ουρολοίμωξης. Τέλος, διεξήχθη ανιούσα κυστεοουρηθρογραφία (ΚΟΥΓΡ) 4 με 5 εβδομάδες μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας με σκοπό την ανεύρεση κυστεοουρητηρικής παλινδρόμησης (KOΥΠ), όπου υπήρχε, ως παράγοντα κινδύνου. Αποτελέσματα: Από τα 57 αυτά παιδιά, 27 διαγνώσθηκαν με ουρολοίμωξη με νεφρική συμμετοχή ή αλλιώς οξεία πυελονεφρίτιδα με βάση το θετικό σπινθηρογράφημα με DMSA. Στην εν λόγω μελέτη η λευκοκυττάρωση ήταν πιο έκδηλη στα παιδιά με νεφρική συμμετοχή, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντική, ώστε να θεωρηθεί καλός δείκτης πρόβλεψης νεφρικής προσβολής. Όταν χρησιμοποιήθηκε η ΤΚΕ ως πιθανός δείκτης νεφρικής προσβολής αποδείχτηκε ανεπαρκής, διότι όλες οι υπολογιζόμενες στατιστικές παράμετροι ήταν μικρότερες από το 80% για όλες τις cut-off τιμές που εξετάσθηκαν. Από την ανάλυση των βιοχημικών δεικτών CRP και PCT η PCT αποδείχτηκε ανώτερη της CRP ως δείκτης νεφρικής συμμετοχής στην ουρολοίμωξη, αφού η περιοχή κάτω από την καμπύλη ROC για την ειδικότητα και την ευαισθησία ήταν μεγαλύτερη για την PCT από ότι για τη CRP. Επιπλέον, ο συνδυασμός των υψηλότερων cut-off τιμών για την PCT και τη CRP δεν αποδείχτηκε πιο ακριβής από μόνη την PCT στην πρόβλεψη της νεφρικής προσβολής στην ουρολοίμωξη. Το επίπεδο της PCT ήταν, επίσης, αξιοσημείωτα υψηλότερο κατά την οξεία φάση σε ασθενείς που παρουσίασαν αργότερα επιμένουσες νεφρικές βλάβες σε σύγκριση με τους ασθενείς όπου παρατηρήθηκε πλήρης ίαση 6 μήνες μετά (p=0.005). Όσον αφορά τις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες IL-6 και TNF-a παρουσίασαν αμφότερες πολύ υψηλή ειδικότητα στην ανίχνευση παιδιών με θετικό DMSA, ωστόσο, το πολύ μικρό μέγεθος δείγματος δεν επιτρέπει να προβούμε σε επαρκώς τεκμηριωμένα γενικευμένα συμπεράσματα όσον αφορά στην ευρεία χρήση των άνωθεν δεικτών. Η διάμεσος τιμή της PCT δεν παρουσίαζε στατιστικά σημαντική διαφορά στα παιδιά με νεφρική συμμετοχή με ή χωρίς ΚΟΥΠ, αλλά και ανάμεσα στις 2 ομάδες παιδιών με ή χωρίς νεφρική προσβολή ανάλογα με την παρουσία ΚΟΥΠ. Ωστόσο, η τιμή της PCT ήταν σημαντικά μεγαλύτερη p=0.012) σε παιδιά με επιμένουσες νεφρικές βλάβες και ΚΟΥΠ παρά σε παιδιά με μόνιμες νεφρικές βλάβες χωρίς ΚΟΥΠ. Συνεπώς, τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης συνηγορούν στο ότι η ΚΟΥΠ δεν αποτελεί προϋπόθεση για νεφρική προσβολή στα παιδιά με ουρολοίμωξη. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης, παρά το μικρό αριθμό ασθενών, υποδεικνύουν ότι η PCT είναι ένας αξιόπιστος βιολογικός δείκτης για την πρόβλεψη της προσβολής του νεφρικού παρεγχύματος στο πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης σε βρέφη και παιδιά και εμφανίζει μεγαλύτερη ευαισθησία και ειδικότητα από τους συνήθεις δείκτες φλεγμονής, όπως είναι η CRP και η ΤΚΕ. Επιπλέον, όσο μεγαλύτερη η αύξηση της PCT κατά τον αρχικό έλεγχο του ασθενούς, τόσο πιο θετική η συσχέτιση με επικείμενη δημιουργία μόνιμων νεφρικών βλαβών. Συνεπώς, η PCT μπορεί να είναι ένα χρήσιμο εργαλείο κατά την οξεία φάση της λοίμωξης στην αναγνώριση των ασθενών που είναι περισσότερο επιρρεπείς να αναπτύξουν αργότερα νεφρικές ουλές, αλλά και στη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων. Τέλος, η PCT είναι δυνατόν να συμμετέχει στο μέλλον σε αλγόριθμους ως δείκτης για την επιλογή ασθενών με πρώτο επεισόδιο ουρολοίμωξης οι οποίοι πραγματικά χρειάζονται επιπλέον εκτίμηση με ΚΟΥΤΡ και/ή DMSA σπινθηρογράφημα.