Η επίδραση της βασιζόμενης σε ενδείξεις ιατρικής στην εξέλιξη της σημαντικότητας μεταξύ γενετικών πολυμορφισμών και νοσημάτων

Abstract

Objectives: To investigate the impact of first significant meta-analyses of Genetic Association Studies (GAS) on:a.evolution of significance between genetic polymorphisms and diseases. b. quality, sample size and publication rate of subsequent GAS.Methods: HuGE Navigator database was systematically searched for significant meta-analyses of GAS, published in 2000 and 2001 and also for meta-analyses published from the Department of Biomathematics, University of Thessaly in years 2005 and 2006, demonstrating significant results for the overall analysis. We also searched Pubmed database to identify all GAS published at least 12 months after first significant meta-analyses, till December 2009. All eligible studies were meta-analysed, using CUMAGAS database and pooled Odds Ratios and 95% Confidence Intervals (C.I.) of 1st and 2nd Meta-analyses were compared, using z-test. Percentages of HWE compliance in control group in 1st and 2nd meta-analyses were compared using x2 test, while medians of subjects included in 1st and 2nd meta-analyses were compared using non-parametric Modds Median test. Means of number of GAS, included in in 1st and 2nd meta-analyses were compared using non-parametric Mann-Whitney U test (level of significance for all tests p<0.05)Results: Totally 52 meta-analyses were examined, from which 28 were excluded from the analysis for various reasons. 24 meta-analyses were included in the study, providing information for 23 diseases, 21 genes and 25 genetic polymorphisms. Approximately 400 GAS were registered in CUMAGAS database and meta-analysed in 31 totally meta-analyses.In 17 of 31 comparisons (54.83%), the significant results of 1st meta-analyses were replicated by those of the 2nd ones, but only in 2 of 31 comparisons (6.45%), the genetic association was found to be significantly strengthened. In 2/28 (7.14%) comparisons, the sample size of 1st meta-analysis was found to be significantly improved compared to the sample size of the 2nd meta-analysis, while in 1/20 (5%) comparison, percentages of HWE compliance in control group differed significantly between 1st and 2nd meta-analyses. Although mean of number of GAS included in 2nd meta-analyses was marginally higher (10,13 vs 9,62), Mann-Whitney test failed to detect significant difference (p=0.223).Conclusions: Meta-analysis consists a valuable tool for synthesis of conflicting results of GAS and its results are characterized by high degree of reliability and replication. Meta-analysis does not propably have remarkable effect on quality,sample size and publication rate of subsequent GAS.

Σκοπός: Να εξεταστεί η επίδραση των μετά-αναλύσεων μελετών γενετικής συσχέτισης (ΜΓΣ): Α) Στην εξέλιξη της σημαντικότητας μεταξύ γενετικών πολυμορφισμών και νοσημάτων.Β) Στη διαχρονική εξέλιξη ποιοτικών παραμέτρων των μελετών γενετικής συσχέτισης.Γ) Στη διαμόρφωση του μεγέθους δείγματος των μελετών γενετικής συσχέτισης.Δ) Στον ρυθμό δημοσίευσης των μελετών γενετικής συσχέτισης που εξετάζουν το ίδιο θέμα.Μέθοδοι: Μέσω συστηματικής αναζήτησης στη βάση δεδομένων HuGE Navigator εντοπίστηκαν όλες οι δημοσιευμένες τα έτη 2000 και 2001 μετά-αναλύσεις, οι οποίες κατεδείκνυαν σημαντική συσχέτιση ανάμεσα σε γενετικούς πολυμορφισμούς και νοσήματα. Το δείγμα των μετά-αναλύσεων συμπληρώθηκε από μετά-αναλύσεις δημοσιευμένες τα έτη 2005 και 2006 από το Εργαστήριο Βιομαθηματικών του Τμήματος Ιατρικής του Πανεπιστημίου Θεσσαλίας, οι οποίες κατεδείκνυαν σημαντικά αποτελέσματα για τη συνολική ανάλυση. Στη συνέχεια, αναζητούνταν μέσω εκτεταμένης ηλεκτρονικής αναζήτησης στην ηλεκτρονική, βιβλιογραφική βάση Pubmed, όλες οι μελέτες γενετικής συσχέτισης οι οποίες διερευνούσαν τη σχέση μεταξύ του πολυμορφισμού και του νοσήματος για τα οποία η σχετική μετά-ανάλυση είχε δώσει σημαντικά αποτελέσματα και οι οποίες είχαν δημοσιευθεί τουλάχιστον 12 μήνες μετά τον χρόνο δημοσίευσης της μετα-ανάλυσης. Όλες οι κατάλληλες μελέτες, στη συνέχεια, μετά-αναλύονταν προκειμένου να διαπιστωθεί η εξέλιξη της σημαντικότητας μεταξύ νοσήματος και πολυμορφισμού. Από το σύνολο των μελετών που θεωρούνταν ως κατάλληλες για να συμπεριληφθούν στη μετα-ανάλυση που θα ακολουθούσε (συχνά αναφερόμενη στο εξής ως 2η μετα-ανάλυση), υπολογίζονταν οι εξής παράμετροι προκειμένου να συγκριθούν με τις αντίστοιχες της πρώτης δημοσιευμένης στη HuGE Pub Lit σχετικής μετα-ανάλυσης (συχνά αναφερόμενη στο εξής ως 1η μετα-ανάλυση).•Ποσοστό των μελετών με συμμόρφωση της γονοτυπικής κατανομής στην ομάδα των μαρτύρων (controls group) στην ισορροπία Hardy–Weinberg.•ασθενείς/μάρτυρες/σύνολο•Διάμεσος (median) του αριθμού των υποκειμένων που συμπεριλαμβάνονταν στη μετα-ανάλυσηΤο x2 test χρησιμοποιήθηκε και για τη σύγκριση των ποσοστών συμμόρφωσης στο HWE πριν και μετά την 1η μετα-ανάλυση. (στάθμη σημαντικότητας p<0.05) Η σύγκριση των διαμέσων του αριθμού συμμετεχόντων των δύο μετά-αναλύσεων έγινε με το μη παραμετρικό Μοοd’s Median Test. (στάθμη σημαντικότητας p<0.05) Οι συγκεντρωτικοί λόγοι αναλογιών της 1ης και της 2ης μετα-ανάλυσης συγκρίνονταν μεταξύ τους με το z-score. Όλες οι κατάλληλες για μετά-ανάλυση μελέτες καταχωρήθηκαν στη βάση δεδομένων CUMAGAS -Cumulative Meta-Analysis of Genetic Association Studies (http://biomath.med.uth.gr). Η απεικόνιση της εξέλιξης της σημαντικότητας μεταξύ πολυμορφισμών και νοσημάτων έγινε σε διαγράμματα τύπου forest plot. Οι μέσες τιμές του αριθμού των μελετών γενετικής συσχέτισης που συμπεριλήφθηκαν στις 1ες και 2ες μετά-αναλύσεις συγκρίθηκαν μεταξύ τους με το μη παραμετρικό test Mann-Whitney U.Αποτελέσματα: Συνολικά εξετάστηκαν 52 μετά-αναλύσεις, από τις οποίες 28 αποκλείστηκαν από τη μελέτη για διάφορους λόγους. 24 μετά-αναλύσεις συμπεριλήφθησαν στη μελέτη, οι οποίες παρείχαν πληροφορίες για 23 νοσήματα, 21 γονίδια και 25 πολυμορφισμούς.Σε 17 από τις 31 περιπτώσεις (ποσοστό 54.83%), η στατιστικά σημαντική συσχέτιση που κατέδειξε η 1η μετά-ανάλυση επιβεβαιώνεται και από τη 2η. Σε 14 από τις 31 περιπτώσεις (ποσοστό 45.17%) αντίθετα, η 2η μετά-ανάλυση δεν επιβεβαιώνει τη 1η καταδεικνύοντας μη σημαντική συσχέτιση. Σε 11 από τις 31 (ποσοστό 35.48%) συγκρίσεις μεταξύ των O.R.s και 95% C.I. 1ων και 2ων μετά-αναλύσεων, ανιχνεύθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές. Από αυτές, σε 9/31 περιπτώσεις (ποσοστό 29.03%), η σημαντικότητα της συσχέτισης πολυμορφισμού και νοσήματος που κατέδειξαν τα αποτελέσματα της 2ης μετά-ανάλυσης ήταν στατιστικά σημαντικά εξασθενημένη σε σχέση με τα αποτελέσματα της 1ης. Μόλις σε 2/31 συγκρίσεις (ποσοστό 6.45%), η σημαντικότητα της σχέσης πολυμορφισμού-νοσήματος στη 2η μετά-ανάλυση βρέθηκε στατιστικά σημαντικά ενισχυμένη σε σύγκριση με την 1η. Το μέγεθος δείγματος (sample size) των μελετών γενετικής συσχέτισης που συμπεριλήφθησαν στις 1ες και 2ες μετά-αναλύσεις, εμφάνισε στατιστικώς σημαντική διαφορά σε 4 από τις 28 συγκρίσεις (ποσοστό 14.28%). Από αυτές, σε 2/28 περιπτώσεις (ποσοστό 7.14%) το μέγεθος δείγματος στη 2η μετά-ανάλυση αυξήθηκε σημαντικά σε σχέση με τη 1η μετά-ανάλυση, ενώ στις υπόλοιπες 2/28 περιπτώσεις (ποσοστό 7.14%) μειώθηκε σημαντικά, συγκριτικά πάντα με τη 1η μετά-ανάλυση. Σε 1 από τις 20 συγκρίσεις (ποσοστό 5%) ανιχνεύθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά, μεταξύ των ποσοστών συμμόρφωσης στην ισορροπία Η-W στην ομάδα των υγιών μαρτύρων των μελετών γενετικής συσχέτισης, που συμπεριλήφθησαν στις 1ες και 2ες μετά-αναλύσεις. Αν και η μέση τιμή του αριθμού των μελετών που συμπεριέλαβαν οι 2ες μετά-αναλύσεις είναι οριακά υψηλότερη (10,13 έναντι 9,62), όταν συγκριθεί με την αντίστοιχη μέση τιμή του αριθμού των μελετών που συμπεριέλαβαν οι 1ες μετά-αναλύσεις, η διαφορά είναι στατιστικώς μη σημαντική. (p=0.223, Mann-Whitney U test). Συμπεράσματα: Η μετά-ανάλυση αποτελεί ένα πολύτιμο εργαλείο σύνθεσης των αποτελεσμάτων των μελετών γενετικής συσχέτισης, που χαρακτηρίζεται από υψηλό βαθμό αξιοπιστίας και επαληθευσιμότητας των αποτελεσμάτων της. Η μετά-ανάλυση δε φαίνεται να επιδρά αξιόλογα στην ποιότητα, στο μέγεθος δείγματος και στο ρυθμό δημοσίευσης των ΜΓΣ που ακολουθούν.