Η επίδραση της φαρμακευτικής αντιυπερτασικής αγωγής στην ενδοθηλιακή λειτουργία υπερτασικών ασθενών

Abstract

Introduction: The activation of the sympathetic nervous system and the renin-angiotensin system play, among others, an important role in the pathogenesis of arterial hypertension. These two systems interact with each other and influence the actions of the vascular endothelium and platelets and as a consequence they contribute to the complications of hypertension. Aim: We aimed to compare the effect of two drugs, the β₁-adrenergic blocker nebivolol and the angiotensin converting enzyme inhibitor quinapril, on the cardiovascular system. We studied the effect of treadmill exercise on vasoactive substances, on blood cells and on parameters of thrombogenesis. We also investigated the effects on the above parameters of nebivolol and quinapril during treadmill exercise 24 weeks after drug initiation. Patients-methods: We studied 36 patients with recent onset essential hypertension who received nebivolol 5mg or quinapril 20mg. After consenting to participate in the study treadmill exercise, by modified Bruce protocol, was performed in all patients and blood samples were collected at baseline, at peak exercise and at recovery. Blood samples were used to determine plasma vasoactive substances (noradrenaline, adrenaline, guanosine 3', 5'-cyclic monophosphate, prostacyclin and thromboxane), blood cells (hematocrit, white blood cells and platelets) and thrombogenetic parameters (platelet aggregation, fibrinogen, prothrombin time, activated partial thromboplastin time). The treadmill exercise and the concominant blood sampling was repeated 24 weeks after the initiation of treatment with either nebivolol or quinarpil. Results: During treadmill exercise plasma concentrations of both vasoconstrictive (noradrenaline, adrenaline, thromboxane) and vasodilative (guanosine 3’, 5’-cyclic monophosphate, prostacyclin) peptides significantly increased. Blood cells also increased significantly during exercise. In addition coagulation significantly increased during exercise as reflected by the increase of prothrombin time, activated partial thromboplastin time and fibrinogen. On the contrary platelet aggregation significantly decreased. Antihypertensive treatment with either nebivolol or quinapril reduced systolic and diastolic arterial pressure, as well as heart rate, at both baseline and peak exercise. There were no significant differences between the two study groups. Sympathetic nervous system was affected more by nebivolol than quinapril since only nebivolol significantly reduced plasma noradrenaline levels at baseline and at peak exercise (p=0,046, p=0,005 respectively) and nebivolol caused a greater reduction of plasma adrenaline than quinapril. Plasma 6-keto-prostaglandin F₁ₐ significantly increased in both groups. Plasma guanosine 3′, 5′-cyclic monophosphate (cGMP) levels increased significantly in both groups, more with nebivolol (177% at baseline και 194% at peak vs 103% and 110% respectively with quinapril). Thromboxane levels decreased in both groups. Antihypertensive treatment with both nebivolol and quinapril significantly blunted the reduction of prothrombin time and activated partial thromboplastin time during exercise, reduced fibrinogen levels and decreased platelet aggregation. In conclusion the β₁-adrenergic blocker nebivolol improves endothelial function at least equally to the angiotensin converting enzyme inhibitor quinapril, while it has a more favorable effect on sympathetic nervous system activation than quinapril. Both nebivolol and quinapril improve the thrombogenetic parameters, possibly contributing to a reduction of the thrombotic complications of hypertension.

Εισαγωγή: Η ενεργοποίηση του συμπαθητικού νευρικού συστήματος και του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην παθογένεια της αρτηριακής υπέρτασης. Τα συστήματα αυτά αλληλεπιδρούν μεταξύ τους και επηρεάζουν τη λειτουργία του ενδοθηλίου και των αιμοπεταλίων με συνέπεια να εμπλέκονται και στις επιπλοκές της υπέρτασης. Σκοπός: Σκοπό της μελέτης αποτέλεσε η σύγκριση των επιδράσεων του β₁-αδρενεργικού αποκλειστή νεμπιβολόλης και του αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης κιναπρίλης στο καρδιαγγειακό σύστημα. Αρχικά μελετήθηκε η επίδραση της δοκιμασίας κόπωσης σε παραμέτρους που χρησιμεύουν ως δείκτης δραστηριότητας του ΣΝΣ και του ενδοθηλίου ή εμπλέκονται στη θρομβογένεση. Στη συνέχεια διερευνήθηκε η επίδραση της χορήγησης νεμπιβολόλης και της κιναπρίλης, για 24 εβδομάδες, στις μεταβολές των παραμέτρων αυτών κατά τη δοκιμασία κόπωσης. Ασθενείς-μέθοδοι: Μελετήθηκαν 36 ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση πρόσφατης έναρξης που έλαβαν νεμπιβολόλη 5mg ή κιναπρίλη 20mg. Αρχικά υποβάλλονταν σε δοκιμασία κόπωσης (τροποποιημένο πρωτόκολλο κατά Bruce) με παράλληλες δειγματοληψίες πριν την κόπωση, στο μέγιστο της κόπωσης (15 λεπτά) και στην ανάνηψη (10 λεπτά μετά τέλος). Από τα δείγματα αίματος προσδιορίσθηκαν: αγγειοδραστικές ουσίες του πλάσματος (νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη, θρομβοξάνη Β₂, 6-keto-προσταγλανδίνη-F1a και κυκλική 3,5-μονοφωσφορική γουανοσίνη (c-GMP)), έμμορφα στοιχεία του αίματος (αιματοκρίτης, λευκοκύτταρα, αριθμός αιμοπεταλίων) και παράμετροι που εμπλέκονται στη θρομβογένεση (συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων, ινωδογόνο, χρόνος προθρομβίνης και χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης). Η δοκιμασία κόπωσης και οι δειγματοληψίες επαναλήφθηκαν 24 εβδομάδες μετά την έναρξη της αγωγής με νεμπιβολόλη ή κιναπρίλη. Αποτελέσματα: Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας κόπωσης παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στο πλάσμα των πυκνοτήτων των αγγειοσυσπαστικών και των αγγειοδιασταλτικών ουσιών (προστακυκλίνη, cGMP). Επίσης αυξήθηκαν σημαντικά τα έμμορφα στοιχεία του αίματος. Παράλληλα ελαττώθηκαν σημαντικά ο χρόνος προθρομβίνης και ο χρόνος μερικής θρομβοπλαστίνης, αυξήθηκε το ινωδογόνο, ενώ η συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων ελαττώθηκε σημαντικά. Η χορήγηση φαρμακευτικής αγωγής με νεμπιβολόλη ή κιναπρίλη συνοδεύτηκε από σημαντική ελάττωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης και της καρδιακής συχνότητας, τόσο στην ηρεμία όσο και στην κόπωση, και στις δύο ομάδες, χωρίς να υπάρχουν σημαντικές διαφορές μεταξύ τους. Τα επίπεδα νοραδρεναλίνης στην ηρεμία και στην κόπωση ελαττώθηκαν, σημαντικά μόνο με τη νεμπιβολόλη (p=0,046 ηρεμία, p=0,005 κόπωση), η οποία προκάλεσε και μεγαλύτερη, αλλά όχι σημαντική, ελάττωση των επιπέδων αδρεναλίνης στο πλάσμα σε σύγκριση με την κιναπρίλη. Με την αγωγή αυξήθηκαν σημαντικά τα επίπεδα της προστακυκλίνης και στις δύο ομάδες. Αυξήθηκαν τα επίπεδα του cGMP και στις δύο ομάδες, περισσότερο με τη νεμπιβολόλη (177% ηρεμία και 194% κόπωση με νεμπιβολόλη vs 103% και 110% αντίστοιχα με κιναπρίλη). Επίσης ελαττώθηκε η θρομβοξάνη στο πλάσμα και στις δύο ομάδες. Με τη χορήγηση αγωγής μετριάσθηκε σημαντικά και στις δύο ομάδες η ελάττωση των χρόνων προθρομβίνης και μερικής θρομβοπλαστίνης κατά την κόπωση, ελαττώθηκαν τα επίπεδα του ινωδογόνου και στις δύο ομάδες, στην κόπωση σημαντικά με την κιναπρίλη, και ελαττώθηκε σημαντικά η συγκολλητικότητα των αιμοπεταλίων με τη χορήγηση τόσο νεμπιβολόλης, όσο και κιναπρίλης. Συμπεράσματα: η νεμπιβολόλη βελτιώνει τη λειτουργικότητα του ενδοθηλίου τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικά με την κιναπρίλη, ενώ παράλληλα επιδρά στη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος ευνοϊκότερα από την κιναπρίλη. Τόσο η νεμπιβολόλη όσο και η κιναπρίλη βελτιώνουν τις παραμέτρους της θρομβογένεσης, συμβάλλοντας πιθανά στην αναστολή των θρομβωτικών επιπλοκών της αρτηριακής υπέρτασης.