Ο ρόλος της χημειοθεραπείας διάσωσης σε ασθενείς με τοπικά εκτεταμένο και μεταστατικό μη-μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος: μελέτη των παραγόντων που επηρεάζουν την επιβίωση των ασθενών μετά τη χημειοθεραπεία 1ης γραμμής

Abstract

Η χημειοθεραπεία 1ης γραμμής έχει επιτύχει τη βελτίωση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων στοΜΜΚΠ σταδίου ΙΙΙΒ και ΙV. Το αποτέλεσμα αυτό οδηγεί σε ένα συνεχώς αυξανόμενο αριθμόασθενών οι οποίοι είτε υποτροπιάζουν μετά από αρχική ανταπόκριση είτε παρουσιάζουν πρόοδοτης νόσου κατά την θεραπεία 1ης γραμμής (χημειο-ανθεκτική νόσος). Για τους ασθενείς αυτούς,που μπορεί να είναι και νεαρής σχετικά ηλικίας, σε καλή γενική κατάσταση και με ελάχιστασυμπτώματα από τη νόσο τους, η χημειοθεραπεία 2ης γραμμής αποτελεί μία λογική επιλογή πουσκοπό έχει να βελτιώσει την ποιότητα ζωής και ενδεχομένως, την επιβίωσή τους. Επιπλέον,διάφορες μελέτες που έχουν αναλύσει τη γνώμη ασθενών σχετικά με τη θεραπεία της νόσου τουςέδειξαν ότι ένας μεγάλος αριθμός από αυτούς μπορεί να ανεχτεί αξιοσημείωτα επίπεδα τοξικότηταςπροκειμένου να εξασφαλίσει έστω και μικρή βελτίωση της επιβίωσης.Τα τελευταία χρόνια αρκετές μελέτες φάσης ΙΙ έχουν δείξει ότι μερικοί από τους νέουςαντικαρκινικούς παράγοντες (π.χ. docetaxel, gemcitabine, irinotecan) εμφανίζουν δραστικότηταως θεραπεία 2ης γραμμής σε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ . Επιπλέον, συνδυασμοί τωνφαρμάκων αυτών έχουν αναφερθεί ως δραστικοί σε προ-θεραπευμένους ασθενείς με τοπικάεκτεταμένο και μεταστατικό ΜΜΚΠ. Vστόσο, οι περισσότερες απ’ αυτές τις μελέτες δεν αναφέρουνδεδομένα όσον αφορά τη προηγούμενη θεραπεία και τα χαρακτηριστικά των ασθενών. Επιπλέον,αν και οι μελέτες αυτές αναφέρουν ποσοστά ανταπόκρισης, πολύ λίγες αναφέρουν διάμεση τιμήεπιβίωσης ή ποσοστό μονοετούς επιβίωσης χωρίς να μπορούν έτσι να εξασφαλίσουν ασφαλήσυμπεράσματα για την αξία της χημειοθεραπείας 2ης γραμμής.Αποτελέσματα από δύο τυχαιοποιημένες μελέτες έδειξαν σαφώς ότι η χημειοθεραπεία 2ης γραμμήςσε ασθενείς με προχωρημένο ΜΜΚΠ με Docetaxel (75 mg/m2 κάθε 3 εβδομάδες) μπορεί ναπροσφέρει στατιστικά σημαντικό όφελος στην επιβίωση σε σχέση με τη καλύτερη υποστηρικτικήαγωγή (BSC) ή τη μονοθεραπεία με vinorelbine ή ifosfamide. Επιπλέον, οι ασθενείς που έλαβανDocetaxel αποδεδειγμένα εμφάνισαν βελτίωση της κλινικής τους εικόνας και της ποιότητας ζωήςτους. Τέλος, μια μεγάλη τυχαιοποιημένη μελέτη στην οποία συγκρίθηκε η μονοθεραπεία μεDocetaxel με τη μονοθεραπεία με Alimta (premetrexed) δεν έδειξε διαφορά μεταξύ των 2φαρμάκων τόσο όσον αφορά τα ποσοστά ανταπόκρισης όσο και τη συνολική επιβίωση. Παρά τις θετικές αυτές ενδείξεις, ένας σημαντικός αριθμός ασθενών με ΜΜΚΠ δεν θα λάβει 2ηςγραμμής χημειοθεραπεία. Επιπλέον, τα χαρακτηριστικά των ασθενών που θα λάβουνχημειοθεραπεία 2ης γραμμής έναντι των ασθενών που δε θα λάβουν δεν είναι πλήρωςτεκμηριωμένα στην βιβλιογραφία. Τα δεδομένα που τεκμηριώνουν τη χρήση της χημειοθεραπείαςστη 2η γραμμή είναι περιορισμένα και αξίζει τον κόπο να μελετήσει κανείς προοπτικά τηνεπίδρασή της στην επιβίωση, στα συμπτώματα και στη ποιότητα ζωής αυτών των ασθενών.Μέχρι τώρα ο ρόλος της χημειοθεραπείας διάσωσης (2ης ή 3ης γραμμής) στον προχωρημένο ΜΜΚΠδεν έχει εντελώς ξεκαθαριστεί. Κατά συνέπεια διάφορα ερωτήματα όσον αφορά το ρόλο τηςχημειοθεραπείας διάσωσης παραμένουν και αποτέλεσαν τους στόχους της παρούσας διατριβής.Για την επίτευξη των στόχων, συλλέχθηκαν στοιχεία από 1.624 ασθενείς με ιστολογικάεπιβεβαιωμένο ΜΜΚΠ, σταδίου III/IV, που έλαβαν θεραπεία πρώτης γραμμής στα πλαίσιακλινικών μελετών φάσης ΙΙ & ΙΙΙ που πραγματοποίησε η Ελληνική Ογκολογική Ερευνητική Ομάδα(ΕΟΕΟ) κατά την περίοδο 1995-2004.Στόχος 1: Να διερευνηθεί το όφελος που προσδίδει η χημειοθεραπεία 2ης γραμμής στην επιβίωσητων ασθενών, και να προσδιοριστεί η χημειο-ευαισθησία του όγκου μετά τη θεραπεία πρώτηςγραμμής.Προκειμένου να διερευνηθεί ο παραπάνω στόχος, έγινε αναδρομική ανάλυση των κλινικώνδεδομένων από 634 ασθενείς με ΜΜΚΠ, σταδίου IIIB/IV, που αντιμετωπίστηκαν μεχημειοθεραπεία 1ης γραμμής στα πλαίσια θεραπευτικών πρωτοκόλλων σε σχέση με το αν έλαβαν ήόχι επόμενη θεραπεία.Η επιβίωση των ασθενών υπολογίστηκε από την ημερομηνία ένταξης στις μελέτες χημειοθεραπείας1ης γραμμής (OS1) όπως επίσης και από την ημερομηνία αποτυχίας στη θεραπεία 1ης γραμμής ήτην ημερομηνία έναρξης της χημειοθεραπείας 2ης γραμμής (OS2) έως το θάνατο. Η απόφαση γιατη χορήγηση χημειοθεραπείας 2ης γραμμής ήταν, σε κάθε περίπτωση, στη κρίση του ερευνητή.#ιακόσιοι είκοσι τέσσερις ασθενείς (35.3%) έλαβαν χημειοθεραπεία 2ης γραμμής (ομάδα S-LCh)και 410 (64.7%) έλαβαν τη καλύτερη υποστηρικτική αγωγή (ομάδα BSC). #ιαπιστώθηκε μία στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων (S-LCh και BSC) όσοναφορά την ηλικία (p=0.012), τον ιστολογικό τύπο (p=0.041), την πρόωρη διακοπή της θεραπείας1ης γραμμής (p<0.0001), και τη γενική κατάσταση (PS) μετά τη θεραπεία 1ης γραμμής (p<0.0001).Παρατηρήθηκαν τρεις (1.3%) πλήρεις και 25 (11.2%) μερικές υφέσεις στους ασθενείς που έλαβανχημειοθεραπεία 2ης γραμμής (S-LCh) με συνολική ανταπόκριση 12.5% (95% C.I: 8.2%-16.8%).#εκατρείς (15.7%) από τους 83 ανταποκριθέντες (CR και PR) και 15 (10.6%) από τους 141 μη-ανταποκριθέντες (SD και PD) στη θεραπεία 1ης γραμμής εμφάνισαν αντικειμενική ανταπόκρισηστη θεραπεία 2ης γραμμής (p=0.396) στην ομάδα S-LCH.Η θεραπεία 2ης γραμμής με πλατινούχο συνδυασμό είχε σαν αποτέλεσμα 16.4% αντικειμενικέςανταποκρίσεις έναντι 8.8% αντικειμενικών ανταποκρίσεων σε 2ης γραμμής θεραπεία με μη-πλατινούχο συνδυασμό (p=0.0562).Η διάμεση OS1 επιβίωση (από την έναρξη της θεραπείας 1ης γραμμής) ήταν 13 μήνες και 7 μήνες(p< 0.001) και η διάμεση OS2 επιβίωση (από την έναρξη της 2ης γραμμής), 7 μήνες και 3 μήνες (p<0.001) για την S-LCh και BSC ομάδα, αντίστοιχα. Η πολυπαραγοντική ανάλυση τόσο για την OS1όσο και για την OS2 έδειξε ότι η καλή γενική κατάσταση, το στάδιο της νόσου IIIB, η ανταπόκρισηκαι η ολοκλήρωση της θεραπείας 1ης γραμμής ήταν στατιστικά σημαντικοί προγνωστικοίπαράγοντες για την αύξηση της επιβίωσης. Επίσης, η χορήγηση χημειοθεραπείας 2ης γραμμήςήταν ένας ανεξάρτητος παράγοντας καλής εξέλιξης της νόσου. Η ανάλυση αυτή δείχνει ότι οι δύοομάδες (S-LCh και BSC) αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών με ΜΜΚΠ.#ιάφοροι παράγοντες που φαίνεται να επηρεάζουν την αύξηση της επιβίωσης θα μπορούσαν ναχρησιμοποιηθούν στην επιλογή των ασθενών εκείνων που είναι πιθανότερο να ωφεληθούν από τηχημειοθεραπεία δεύτερης γραμμής.Στόχος 2: Να αξιολογηθεί αν η αλληλουχία των θεραπευτικών σχημάτων 1ης και 2ης γραμμήςανάλογα με το αν περιέχουν ή όχι πλατίνα, επηρεάζει την έκβαση των ασθενών.Για τη διερεύνηση του 2ου στόχου, από 1.624 ασθενείς εξετάσθηκαν 1.079 που είχαν λάβειχημειοθεραπεία 1ης γραμμής με μη-πλατινούχο συνδυασμό. Οι 267 (25.0%) ασθενείς που στησυνέχεια έλαβαν δεύτερης γραμμής χημειοθεραπεία με πλατινούχο συνδυασμόσυμπεριελήφθησαν στην επόμενη ανάλυση (Ομάδα Α). Αντίστοιχα, 545 ασθενείς έλαβαν χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής με βάση τη πλατίνα. Από αυτούς, 123 (23.0%) ασθενείς οιοποίοι έλαβαν στη συνέχεια ως δεύτερη γραμμή μη-πλατινούχο θεραπευτικό σχήμασυμπεριελήφθησαν στην ίδια ανάλυση (Ομάδα Β).Εξετάστηκε η διάμεση επιβίωση των ασθενών η οποία υπολογίστηκε από την ημερομηνία ένταξηςστις μελέτες χημειοθεραπείας πρώτης γραμμής (Ε1) όπως επίσης και από την ημερομηνία έναρξηςτης χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής (Ε2) έως το θάνατο.H συνολική ανταπόκριση στη χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής ήταν 21.3% για την Ομάδα A(95% C.I:, 16.4% - 26.3%) και 45.5% για την Ομάδα B (95% C.I:, 36.7% - 54.3%), (p=0.0001). Οκίνδυνος μη-ανταπόκρισης ήταν 3.1 φορές μεγαλύτερος για τους ασθενείς της Ομάδας A (OR:3.1;95%C.I: 1.94-4.87, p=0.0001). Επίσης, ο διάμεσος χρόνος μέχρι την υποτροπή ήταν σημαντικάμικρότερος για τους ασθενείς που στη πρώτη γραμμή έλαβαν θεραπεία με μη-πλατινούχοσυνδυασμό (3.1 vs 5.8 μήνες, p=0.002). Η αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία δεύτερηςγραμμής ήταν 13.1% (95% CI: 9.06% - 17.16%) για τους ασθενείς της Ομάδας A (που συνέχισανμε πλατινούχο σχήμα) και 7.3% (95% CI: 2.7% - 11.9%) για τους ασθενείς της Ομάδας B (πουσυνέχισαν με μη-πλατινούχο σχήμα) (p=0.093). O διάμεσος χρόνος μέχρι την υποτροπή ήτανόμοιος και για τις δύο ομάδες (3.0 vs 3.1 μήνες, αντίστοιχα).Παρ’ όλο που ο κίνδυνος θανάτου στον πρώτο χρόνο ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τουςασθενείς που έλαβαν μη-πλατινούχο συνδυασμό στην 1η γραμμή (Ομάδα Α, OR=1.694, 95% C.I:1.083-2.651, p=0.020), η διάμεση επιβίωση Ε1 (από την έναρξη της θεραπείας 1ης γραμμής έωςτο θάνατο) δεν διέφερε σημαντικά ανάμεσα στις δύο Ομάδες [13.3 και 15.7 μήνες για την ΟμάδαA και Β, αντίστοιχα (p=0.538). Η διάμεση επιβίωση Ε2 (από την έναρξη της 2ης γραμμής έως τοθάνατο) ήταν 7.9 μήνες και για τις δύο Ομάδες (p=0.451). Η πολυπαραγοντική ανάλυση για τησυνολική επιβίωση έδειξε ότι μόνο το στάδιο της νόσου (IIIB vs IV) είχε μια οριακή επίδραση στηναύξηση της επιβίωσης (HR: 1.280, 95% C.I: 0.993-1.650, p=0.057).Συμπερασματικά, στην παρούσα ανάλυση η συνολική επιβίωση ήταν παρόμοια και δεσυσχετίστηκε με την ακολουθία κατά την οποία χορηγήθηκε χημειοθεραπευτικό σχήμα με βάσητην πλατίνα (1η ή 2η γραμμή). Ενθαρρυντική ήταν η συνολική διάμεση επιβίωση που επιτεύχθηκεσε επιλεγμένους ασθενείς με ΜΜΚΠ που έλαβαν 1η και 2η γραμμή χημειοθεραπεία.