Μελέτη toll-like υποδοχέων σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία

Abstract

The available data on Toll-like receptors (TLRs) expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) are limited and derive from small series of patients. We profiled the expression of TLR signaling pathway-associated genes in 192 CLL cases and explored potential associations with molecular features of the B cell receptor (BcR). CLL cells express all TLRs expressed by activated B cells, with high expression of TLR7 and CD180, intermediate of TLR1, TLR6, TLR10 and low of TLR2 and TLR9. The vast majority of adaptors, effectors and members of the NF-KB, JNK/p38, NF/IL6 and IRF pathways are intermediately-to-highly expressed, while inhibitors of TLRs activity are generally low-to-undetectable, indicating that the TLR signaling framework is competent in CLL. Significant differences were identified for selected genes between cases carrying mutated vs. unmutated IGHV genes or assigned to different subsets with stereotyped BcRs. The differentially expressed molecules include receptors, NFκB/MAPK signaling molecules and final targets of the cascade. The observed variations are suggestive of distinctive activation patterns of the TLR signaling pathway in subgroups of CLL cases defined by BcR molecular features, and indicate that different or concomitant signals acting through receptors other than the BcR can affect the behavior of the malignant clone.

Τα διαθέσιμα στοιχεία για την έκφραση των υποδοχέων τύπου Toll (TLRs) στη χρόνια λεμφοκυτταρική είναι περιορισμένα και προέρχονται από μικρές σειρές ασθενών. Αναλύσαμε την έκφραση γονιδίων που σχετίζονται με τη TLR σηματοδότηση σε 192 περιπτώσεις και αναζητήσαμε πιθανές συσχετίσεις με μοριακά χαρακτηριστικά του Β-κυτταρικού υποδοχέα (BcR). Τα ΧΛΛ κύτταρα χαρακτηρίζονται από υψηλή έκφραση των TLR7 και CD180, ενδιάμεση των TLR1, TLR6, TLR10 και χαμηλή των TLR2 και TLR9. Η πλειοψηφία των προσαρμογέων, των τελεστών και των μελών των οδών των NF-kB, JNK/p38, NF/IL6 και IRF εκφράζονται σε ενδιάμεσα ως υψηλά επίπεδα, ενώ η έκφραση αναστολέων της σηματοδότησης ήταν γενικά χαμηλή έως μη ανιχνεύσιμη, παρέχοντας ενδείξεις ότι η σηματοδοτική οδός των TLR είναι ενεργός στη ΧΛΛ. Σημαντικές διαφορές αναγνωρίστηκαν για επιλεγμένα γονίδια μεταξύ περιπτώσεων που φέρουν μεταλλαγμένα γονίδια IGHV εναντίον αμετάλλακτων ή κατατάσσονται σε υποομάδες με στερεότυπους BcRs. Στα μόρια που χαρακτηρίζονται από διαφορές περιλαμβάνονται υποδοχείς, μόρια των οδών NFκB / MAPK και τελικούς-στόχους του καταρράκτη. Οι διαφορές που παρατηρούνται υποδεικνύουν διακριτικά μοτίβα ενεργοποίησης της σηματοδοτικής οδού των TLR σε υποομάδες των ΧΛΛ περιπτώσεων που ορίζονται με βάση μοριακά χαρακτηριστικά του BcR, και δείχνουν ότι σήματα που δρουν μέσω υποδοχέων, εκτός του BcR μπορεί να επηρεάζουν τη συμπεριφορά του κακοήθους κλώνου.