Μορφολογική εκτίμηση της λειτουργικής διαντιδράσης (cross talk) των υποδοχέων οιστρογόνων τύπου β (ERβ) και του μεταγραφικού παράγοντα NFkB κατά την καρκινογένεση, στα νεοπλάσματα από μεταβατικό επιθήλιο της ουροδόχου κύστεως: Στόχος: πιθανή εφαρμογή στη χημειοπρόληψη

Abstract

Backround: Bladder cancer is the forth most common malignancy among men in the Western World following prostate, lung and colon cancer. Epidemiological and molecular data support the possible role of ERβ and NFκB between the two collateral processes providing evidence for target specific chemopreventive strategies. ERβ promotes cellular differentiation and restriction of inflammation. Nuclear receptor coregulators provide a great level of sophistication in the dynamic process of transcriptional regulation. The transcriptional coactivator p300 is a ubiquitous nuclear protein and transcriptional cofactor with intrinsic acetyltransferase activity. NCoR is a protein that contain distinct functional domains responsible for interaction with NRs and activation of HDAC proteins ultimately resulting in targeted repression of transcription COX-2 an enzyme often induced in neoplasmatic conditions perpetuates the chronic inflammatory state in the epithelium and its microenvironment by means of prostaglandin synthesis. Materials and Methods: In our retrospective study we included 111 consecutive patients (74 males and 37 females) aged 23-90 years (mean 70±10) diagnosed with TCC of the bladder by either biopsies transurethral resection of bladder tumor or radical cystectomies between 2000 and 2002 from the Urological Department of Urology of University Hospital of Patras. Greece None of the patients had received any preoperative intravesical therapy. Bladder tumors were graded and staged according to the World Health Organization (WHO) grading. Paraffin section immunohistochemistry was utilized and relative expression was estimated in intracellular compartments, intraepithelial layers and histologic categories NFκΒ (p65 subunit) demonstrated mixed subcellular presence COX-2 cytoplasmic whereas ERβ, p300 and NCoR staining patterns were nuclear NFκB and COX-2 were constantly upregulated as tumorigenesis progressed. Results: NFκB, COX-2 and p300 expression correlated positively with progression of carcinogenesis suggesting a potential involvement in bladder tumorigenesis. On the contrary ERβ and NCoR were severely diminished in cancer compared to normal epithelium and they were affected by tumor Grade. Conclusions: The inhibition of ERβ in combination with the antiapoptotic properties of NFκB may contribute to the pathogenesis of TCC. Selective ERβ and NCoR agonist and agents inhibitors of NFκB, COX-2 and p300 may represent a possible new treatment strategy by virtue of their role in bladder carcinogenesis.

Στόχος: Μορφολογική εκτίμηση της λειτουργικής διαντίδρασης των ERβ και του NFκB κατά την καρκινογένεση στο μεταβατικό επιθήλιο της ουροδόχου κύστης με πιθανή εφαρμογή στη χημειοπρόληψη. Μεθοδολογία: Κατά την παρούσα εργασία μελετήθηκε η μεμονωμένη όσο και η συνδυαστική έκφραση των πέντε παραπάνω μορίων στο φυσιολογικό επιθήλιο και στα καρκινώματα διαφόρων Grade σε ιστικά δείγματα από 140 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε διαγνωστική βιοψία διουρηθρική εκτομή νεοπλάσματος κύστεως η ριζική κυστεκτομή. Η μέθοδος που εφαρμόστηκε ήταν η ανοσοϊστοχημεία σε τομές παραφίνης. Αποτελέσματα: Ο παράγοντας NFκB (υπομονάδα p65) εμφάνισε μεικτή υποκυττάρια εντόπιση. Στην παρούσα ανοσοϊστοχημική μελέτη το επίπεδο της έκφρασης του NFκB στον πυρήνα των καρκινικών κυττάρων παρουσίαζε μια στατιστικά σημαντική συνολική αύξηση στα τρία επίπεδα διαφοροποίησης των καρκινωμάτων. Ο πυρηνικός υποδοχέας ERβ που εντοπίζεται στο πυρήνα των καλώς διαφοροποιημένων καρκινικών κυττάρων είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένος σε σχέση με λιγότερο διαφοροποιημένα νεοπλασματικά κύτταρα. Στην εξέλιξη της καρκινογένεσης η COX-2 επάγεται σταθερά με διαδοχικές αυξήσεις που συνοδεύουν όλα τα στάδια της προοδευτικής αποδιαφοροποίησης των κυττάρων. Η πυρηνική έκφραση του p300 αυξάνεται σταδιακά καθώς τα καρκινώματα αποκτούν χαρακτήρες αποδιαφοροποίησης συσχέτιση στατιστικώς σημαντική. Η πυρηνική έκφραση του NCoR ελαττώνεται σταδιακά καθώς τα καρκινώματα αποκτούν χαρακτήρες αποδιαφοροποίησης συσχέτιση στατιστικώς σημαντική σύμφωνα με τα ευρήματα της παρούσας μελέτης. Συμπεράσματα: Συνολικά η χρήση αγωνιστών των ERβ και NCoR με παράλληλη αναστολή των NFκB COX-2 και NCoR θα είχε πιθανότατα ευνοϊκό αποτέλεσμα στην αναστροφή της καρκινογένεσης στην ουροδόχο κύστη. Ειδικές παράμετροι του χημειοπροληπτικού σχήματος θα ήταν ωφέλιμο να τροποποιούνται υστέρα από εξατομικευμένη αξιολόγηση του δικτύου των πέντε παραγόντων.