Η επίδραση της καπνιστικής συνήθειας στη διαφοροποίηση της φλεγμονής των αεραγωγών σε ασθενείς με άσθμα και χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια: συσχέτιση με τη βρογχική αναστρεψιμότητα και βρογχική υπερευαισθησία

Abstract

Despite a number of important differences in the pathogenesis, course, and prognosis, asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) have many features in common. Furthermore, smoking induces considerable overlap in pathogenesis and clinical features between these conditions. This study aimed primarlily to reveal what inflammatory patterns prevail in clinically established diagnosis groups, including overlap phenotypes of asthma and COPD, and to evaluate the correlation with airway reversibility and hyperreactivity in obstractive diseases. Interleukin 18 (IL-18), a pro-inflammatory cytokine generally considered as Th1 type response, has been shown to have a potential regulatory role in asthma by modifying Th2 responses. It has been shown that IL-18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and healthy smokers. However, in COPD patients, recent data show an overproduction in the lungs and increased serum levels of IL-18 suggesting that IL-18 may be involved in the pathogenesis of COPD. As cigarette smoking amplifies airway inflammation in asthma we aimed also to assess the associations of IL-18 with pulmonary function and airway hyperresponsiveness (AHR) in smoking versus non-smoking asthmatics and measure sputums’ IL-18 levels in COPD patients and assess its cellular localazition. Methods: A total of 110 patients (17 healthy subjects, 16 “healthy” smokers, 46 asthma patients -24 smokers and 22 non-smokers- and 31 COPD patients, 10 COPD patients with reversibility and 21 without) participated in the study. Induced sputum, reversibility test, methacholine and AMP provocation challenge and skin prick testing were performed. Airways inflammation was assessed by differential cell counts and cytokines (IL-8, TNF-a and IL-18) were measured in induced sputum by ELISA. Cellular localization of IL-18 was assessed by immunocytochemistry. Results: COPD patients with reversibility had increased sputum neutrophils, IL-8 and TNF-α levels compared to smoking asthmatics, whereas no difference was found in inflammatory cells and cytokines between COPD subgroups. Sputum neutrophilia was inversely correlated to ΔFEV1 in smoking asthmatic patients (r=-0.563, p=0.036). Reversibilty was not correlated to inflammation in COPD patients. However, the response to AMP challenge was correlated to sputum neutrophils (r=0,844, p=0,001). There was no significant difference in IL-18 levels between healthy and asthmatic smokers and between healthy and asthmatic non smokers. IL-18 levels in sputum were significantly lower in healthy smokers compared to non smokers (p=0.048); similarly, in asthmatic smokers as compared to non smokers (p=0.037). The levels of IL-18 were significantly higher in sputum supernatants of COPD patients compared to other study groups (p<0.05). An inverse correlation was found between IL-18 levels, FEV1 (% pred) (r=-0.495, p=0.043), and PD20Mch in non-smoking asthmatics (r=-0.621, p=0.024). A positive correlation was found in smoking asthmatics between IL-18 levels in sputum and FEV1 (% pred) (r=0.627, p=0.002), FVC (% pred) (r=0.460, p=0.031), and PD20Mch (r=0.809, p=0.005). IL-18 levels were inversely correlated with FEV1 (% predicted) (r=-0.572, p=0.002) and FEV1/FVC ratio in COPD smokers (r=-0.608, p=0.001). No correlation was found between IL-18 levels and AHR in COPD patients. IL-18 production was localized to sputum macrophages. Conclusions: : Although overlaps exist in the disease characteristics of asthma and COPD the combination of lung function testing, sputum induction and AHR, reveals information that facilitate the distinction between these diseases, allowing clinicians to better tailor their therapy. Cigarette smoking reduced IL-18 levels in induced sputum in healthy and asthmatic smokers. IL-18 levels were correlated with airflow limitation and AHR in an inverse way in non smoking asthmatics and positively in smoking asthmatics suggesting a different role of IL-18 in airway inflammation in smoking asthmatics. In patients with bronchitis type COPD, increased levels of IL-18 in induced sputum were associated with airflow limitation, suggesting that IL-18 may be implicated in the pathogenesis of COPD.

Παρά τις σημαντικές διαφορές που υπάρχουν στην παθογένεια, την πορεία και την πρόγνωση, το άσθμα και η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) εμφανίζουν πολλά κοινά χαρακτηριστικά. Το κάπνισμα ευθύνεται σημαντικά για την αλληλεπικάλυψη στην παθογένεση και τα κλινικά χαρακτηρηστικά αυτών των δύο νοσημάτων. Πρωταρχικό σκοπό αυτής της μελέτης αποτέλεσε η διερεύνηση του φλεγμονώδες πάτερν σε ομάδες άσθματος (καπνιστές και μη) και ασθενών με ΧΑΠ, των οποίων η διάγνωση είχε τεθεί με κλινικά κριτήρια, συμπεριλαμβανομένων και των φαινοτύπων αλληλεπικάλυψης άσθματος και ΧΑΠ και η εκτίμηση της σχέσης της φλεγμονής των αεραγωγών με την αναστρεψιμότητα και τη βρογχική υπερευαισθησία (AHR). Η ιντερλευκίνη 18 (IL-18) είναι μια προφλεγμονώδης κυτταροκίνη, η οποία γενικά θεωρείται ως τύπου Th1 απάντησης. Έχει όμως φανεί ότι ενδεχομένως έχει ρυθμιστικό ρόλο στο άσθμα τροποποιώντας την Th2 απάντηση. Επίσης τα επίπεδα της στα προκλητά πτύελα ασθματικών ασθενών και υγιών καπνιστών είναι μειωμένα. Αντιθέτως, στους ασθενείς με ΧΑΠ, τα πρόσφατα δεδομένα δείχνουν υπερπαραγωγή της IL-18 στους πνεύμονες και αυξημένα επίπεδα στον ορό του αίματος, υποστηρίζοντας τη συμμετοχή της IL-18 στην παθογένεια της ΧΑΠ. Εφόσον ο καπνός του τσιγάρου ενισχύει τη φλεγμονή των αεραγωγών, αποτέλεσε επιπλέον στόχο μας η εκτίμηση της σχέσης της IL-18 με την πνευμονική λειτουργικότητα και τη βρογχική υπερευαισθησία σε καπνιστές και μη ασθενείς με άσθμα, καθώς επίσης και η μέτρηση των επιπέδων της IL-18 στα προκλητά πτυέλα ασθενών με ΧΑΠ και η εύρεση των κυττάρων παραγωγής της. Μέθοδος: Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 110 ασθενείς (17 υγιή άτομα, 16 “υγιείς” καπνιστές, 46 ασθενείς με άσθμα -24 καπνιστές και 22 μη καπνιστές- και 31 ασθενείς με ΧΑΠ (10 με ΧΑΠ και αναστρεψιμότητα και 21 χωρίς). Τα άτομα της μελέτης υποβλήθηκαν σε πρόκληση πτυέλων, τεστ αναστρεψιμότητας, δοκιμασία πρόκλησης με μεταχολίνη (Mch) και AMP και δερματικά αλλεργικά τεστ. Η φλεγμονή των αεραγώγων εκτιμήθηκε με τη μέτρηση του κυτταρικού πληθυσμού των πτυέλων και των κυτταροκινών (IL-8, TNF-a and IL-18) με τη μέθοδο της ELISA στο υπερκείμενο των πτυέλων. Ο κυτταρικός τόπος της IL-18 καθορίστηκε με ανοσοκυτταροχημεία. Αποτελέσματα: Οι ασθενείς με ΧΑΠ και αναστρεψιμότητα είχαν αυξημένο ποσοστό ουδετεροφίλων στα πτύελα και αυξημένα επίπεδα IL-8 και TNF-α συγκριτικά με τους καπνιστές ασθενείς με άσθμα, ενώ δεν υπήρχε διαφορά ούτε στα φλεγμονώδη κύτταρα ούτε στις κυτταροκίνες των πτυέλων στις υποομάδες της ΧΑΠ. Υπήρξε αντίστροφη συσχέτιση της ουδετεροφιλίας των πτυέλων με τη ΔFEV1 στους καπνιστές ασθενείς με άσθμα (r=-0.563, p=0.036). Η αναστρεψιμότητα δε σχετιζόταν με τη φλεγμονή στους ασθενείς με ΧΑΠ. ..............