Μαγνητική λεμφογραφία: πειραματική και κλινική μελέτη

Abstract

INTRODUCTION: The knowledge of the status of lymph vessels and nodes often determines probable severe implications, the prognosis and the choice of therapy. For this purpose many different agents have been used to depict the lymphatic system with either positive or negative results and with many implications. The aim of this study is to evaluate gadobutrol (Gadovist lml/lt) as a contrast agent for interstitial magnetic resonance lymphography (MRL) in rabbits (second worldwide experimental) and after in humans (first worldwide trial) and the findings to be compare with direct lymphography.MATERIALS AND METHODS: Used 12 New Zealand white rabbits, which were injected subcutaneously with 0.5 ml undiluted gadobutrol into the hide-leg (n: 9) and the foreleg (n:3), bilaterally. A slight massage was performed at the injection site, immediately after administration, in 9 rabbits. Magnetic resonance was performed in all the rabbits and images were obtained before injection and at 5, 10, 15, 20, 30, 45 60 minutes after injection. Direct lymphography was performed in three rabbits 5, 10, 15, 30 και 60 minutes after the administration of lipiodol directly into a peripheral lymphatic vessel.Moreover, MR lymphography was performed in 12 persons (2 healthy volunteers and 10 patients with oedema in their lower limbs). All 12 persons were injected subcutaneously into the dorsal area of the foot with a volume of 5 ml composed of 4.5 ml of Gadobutrol mixed with 0.5 ml of lidocaine hydrochloride which was subdivided in five portions of 1 ml each. A slight massage was performed at the injection site, immediately after administration, in all persons and images were obtained before injection and at 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes after injection. Direct x- ray lymphography was performed in 6 patients, based on the administration of lipiodol directly into a peripheral lymphatic vessel and x-rays were obtained successively 5, 10, 15, 30, 60, 90 and 120 minutes after contrast administration in humans. At the end we compare the findings of direct x-ray lymphography with the findings of MR lymphography RESULTS: The images obtained after the direct lymphography and the MR lymphography were almost identical. After the subcutaneous administration into the hide-legs four successive lymph node groups (popliteal, inguinal, iliac and paraortal) were depicted in 30-45 minutes whereas in the forelegs, three successive lymph node groups were depicted ( including axillary, parasternal and mediastinal) in 5-30 minutes after injenction. The rabbits with massage at the injection site revealed statistical significantly faster diffusion of contrast agent in the lymph nodes in comparison with rabbits without massage(P<0.05). In contrast, the comparison of the enhancement profile of contrast agent in massaged animals after the hind-leg(n:6) and foreleg (n:3) administration no statistically significant difference was observed. In addition the comparison of time of depiction of lymph node group with gadobutrol and lipiodol no statistically significant difference was observed. Moreover, the bladder of the rabbits was depicted immediately after the administration of the gadobutrol (in 5 min). After the subcutaneous administration of contrast agent in rabbits we did not observe any negative side effects such as inflammation or allergic reactions local (in the administration area) or general.Additional, in humans after the subcutaneous administration of gadobutrol the depiction of the lymphatic system of lower limbs with in volunteers last about 60 minutes and in patients last until 90 minutes and depicted the lymph vessels, inguinal lymph nodes in volunteers while in patients depicted less number of lymph vessels, lymphoceles and no inguinal lymph nodes confirming the clinical suspection of diseases of the lymphatic system. In contrary, the depiction of the lymphatic system of lower limbs with lipiodol in patients last until 30 minutes (statistically significant difference <0.05 in comparison with MRL) after the administration and confirmed the findings of MR lymphography. In only two patients the depiction of lower limbs with MRL showed the lymphatic vessels as well as the veins up to knee and it may caused by severe abnormal lymphatic system.CONCLUSION: Interstitial MR lymphography allows the dipiction of lymphatic system within a few minutes after the interstitial administration of gadobutrol. Moreover gadobutrol is a contrast agent which has favorable safety features and it is without allergies and severe implications as showed the experimental as well as the clinical trial. The same findings with the direct lymphography examination encourage the continual investigation in humans in order to determine its efficiency in the detection of the lymphatic system and its diseases.

ΣΚΟΠΟΣ: Η γνώση της κατάστασης των λεμφαγγείων και των λεμφαδένων πολλές φορές καθορίζει τις πιθανές σοβαρές επιπτώσεις, την πρόγνωση και την επιλογή της θεραπείας. Γι’ αυτό τον λόγο χρησιμοποιήθηκαν διάφορες απεικονιστικές μέθοδοι και διάφορα σκιαγραφικά για την απεικόνιση του λεμφικού συστήματος. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογηθεί η γαδοβουτρόλη, ως σκιαγραφικό μέσο με υποδόρια χορήγηση για την απεικόνιση των λεμφαγγείων και των λεμφαδένων τόσο στους κονίκλους (δεύτερη διεθνώς πειραματική μελέτη) όσο και σε ανθρώπους (πρώτη διεθνώς κλινική μελέτη) με τη βοήθεια του μαγνητικού τομογράφου και τα ευρήματα να συγκριθούν με τα ευρήματα της άμεσης λεμφαγγειογραφίας που θα λάβει χώρα παράλληλα σε πειραματικό και κλινικό επίπεδο.ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟΔΟΣ: Χρησιμοποιήθηκαν 12 λευκοί κόνικλοι Νέας Ζηλανδίας στους οποίους χορηγήθηκε υποδόρια 0.5 ml διάλυμα γαδοβουτρόλης, στους 9 στα οπίσθια άκρα ενώ στους υπόλοιπους 3 στα πρόσθια άκρα Στο σημείο έγχυσης του σκιαγραφικού μάλαξη έγινε σε 9 κονίκλους. Όλοι οι κόνικλοι υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία λεμφαγγείων προ και 5, 10, 15, 20, 30, 45 και 60 λεπτά μετά την έγχυση. Χρησιμοποιήθηκε μαγνητικός τομογράφος Philips 1.5 Τ, και οι ακολουθίες είχαν τα εξής χαρακτηριστικά: TIW 3D gradient echo TR/TE 4.8 msec/1.4 msec, Flip angle: 30° FOV 179X512. Μετά από 7 ημέρες 3 από τους 12 κονίκλους υποβλήθηκαν σε άμεση λεμφαγγειογραφία 5, 10, 15, 30 και 60 λεπτά μετά την χορήγηση lipiodol σε περιφερικό λεμφαγγείο και τα ευρήματα μελετήθηκαν και συγκρίθηκαν με αυτά της μαγνητικής τομογραφίας με σκοπό τη συγκριτική αξιολόγηση της απεικονιστικής ικανότητας των δύο σκιαγραφικών υλικών.Μετά τον κύκλο των πειραμάτων αυτών παρόμοια μελέτη έλαβε χώρα σε 12 ανθρώπους (2 υγιείς και 10 με κλινική υποψία νοσήματος στο λεμφικό τους σύστημα) με υποδόρια χορήγηση της γαδοβουτρόλης στα κάτω άκρα με μαγνητικό τομογράφο. Από τους 12 οι πέντε ήταν γυναίκες και οι υπόλοιποι άνδρες και όλοι υποβλήθηκαν σε υποδόρια χορήγηση σκιαγραφικού στις μεσοδακτύλιες πτυχές της ραχιαίας επιφάνειας στον άκρο πόδα. Η χορηγηθείσα δόση σε κάθε σκέλος ήταν 5 ml και αποτελούταν από 4.5 ml γαδοβουτρόλης και 0.5 ml λιδοκαϊνης. Στο σημείο έγχυσης του σκιαγραφικού γινόταν μάλαξη αμέσως μετά τη χορήγηση, ενώ όλα τα άτομα υποβλήθηκαν σε μαγνητική τομογραφία πριν και 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 και 120 λεπτά μετά την έγχυση. Μετά από 7 ημέρες έξι από τους δέκα ασθενείς υποβλήθηκαν σε άμεση λεμφαγγειογραφία με χορήγηση του lipiodol σε περιφερικό λεμφαγγείο και ακτινολογικές εικόνες ελήφθησαν 5, 10, 15, 30, 60 και 120 λεπτά μετά την χορήγηση του σκιαγραφικού. Τα ευρήματα τόσο της μαγνητικής λεμφογραφίας όσο και της άμεσης λεμφογραφίας μελετήθηκαν και συγκρίθηκαν με σκοπό τη μελέτη της απεικονιστικής ικανότητας της γαδοβουτρόλης.ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Κατά την πειραματική φάση μετά την υποδόρια έγχυση της γαδοβουτρόλης στα μεν κάτω άκρα απεικονίστηκαν 4 διαδοχικές ομάδες λεμφαδένων (ιγνυακοί, βουβωνικοί, λαγόνιοι και οι παρααορτικοί λεμφαδένες ) σε χρόνο 30-45 λεπτά από τη στιγμή της έγχυσης, στα δε άνω άκρα απεικονίστηκαν 3 διαδοχικές ομάδες λεμφαδένων (μασχαλιαίοι, παραστερνικοί και οι μεσοθωράκιοι λεμφαδένες) σε χρόνο μέχρι 5-30 λεπτά μετά την έγχυση. Οι κόνικλοι με τοπική μάλαξη στο σημείο της έγχυσης παρουσίασαν καλύτερη απεικόνιση λεμφαγγείων με στατιστικά σημαντική διαφορά σε σχέση με τους κονίκλους που δεν έλαβε χώρα μάλαξη (Ρ<0.05). Μετά τη χορήγηση του Lipiodol (κλασική λεμφαγγειογραφία) η εξέταση απεικόνισε τους ιγνυακούς, μηρόβουβωνικούς και λαγόνιους λεμφαδένες, αλλά λιγώτερους σε αριθμό σε σχέση με την έμμεση λεμφογραφία και σε χρόνο μέχρι 20- 30 λεπτά. Η σύγκριση του χρόνου ενδολεμφικής εξάπλωσης και της απεικόνισης των διαφόρων ομάδων των λεμφαδένων μεταξύ της γαδοβουτρόλης (έμμεση λεμφογραφία) και του lipiodol (άμεση λεμφογραφία) δεν παρουσίασε κάποια στατιστικά σημαντική διαφορά. Επίσης συγκρίνοντας τον χρόνο της ενδολεμφικής εξάπλωσης του σκιαγραφικού στους κονίκλους από την στιγμή της υποδόριας έγχυσης τόσο στα οπίσθια (η:6) όσο και στα πρόσθια άκρα (η:3) δεν παρατηρήθηκε καμία στατιστικά σημαντική διαφορά. Πρέπει να αναφερθεί ότι η ουροδόχος κύστη σκιαγραφήθηκε ελάχιστα λεπτά μετά από την χορήγηση της γαδοβουτρόλης που δείχνει ότι κάποια ποσότητα του σκιαγραφικού διέρχεται στο τριχοειδικό σύστημα, ενώ αξίζει να σημειωθεί ότι οι κόνικλοι δεν παρουσίασαν παρενέργειες ή φλεγμονώδεις αντιδράσεις από τη χορήγηση του σκιαγραφικού.Κατά την κλινική φάση, μετά την υποδόρια χορήγηση της γαδοβουτρόλης στους ανθρώπους απεικονίστηκε το λεμφικό σύστημα σε 60 λεπτά στους υγιείς και σε 90 λεπτά στους ασθενείς. Η απεικόνιση έδειξε τα λεμφικά αγγεία και τους βουβωνικούς λεμφαδένες στους εθελοντές, ενώ στους ασθενείς απεικονίστηκαν τα λεμφικά αγγεία με σαφώς μικρότερο αριθμό, λεμφοκήλες , όχι όμως και οι βουβωνικοί λεμφαδένες. Αντιθέτως, η απεικόνιση του λεμφικού συστήματος των κάτω άκρων με lipiodol διήρκεσε περίπου 30 λεπτά (στατιστικά σημαντική διαφορά (<0.05) σε σχέση με τη μαγνητική λεμφογραφία) μετά τη χορήγηση του σκιαγραφικού, επιβεβαιώνοντας όμως τα ευρήματα της μαγνητικής λεμφογραφίας. Αξίζει να σημειωθεί ότι σε δύο ασθενείς στους οποίους έγινε μόνο μαγνητική λεμφογραφία η χορήγηση της γαδοβουτρόλης απεικόνισε τόσο τα λεμφαγγεία όσο και τις φλέβες μέχρι το ύψος των γονάτων και αυτό ίσως να σημαίνει σοβαρό λεμφικό πρόβλημα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η διενέργεια της μαγνητικής λεμφογραφίας μετά τη χορήγηση του σκιαγραφικού γαδοβουτρόλης έδειξε την απεικόνιση του λεμφαγγειακού συστήματος των κάτω άκρων σε λίγα λεπτά από την έγχυση του σκιαγραφικού. Επιπλέον αποδείχθηκε ότι η γαδοβουτρόλη είναι ένα ασφαλές σκιαγραφικό μέσο χωρίς αλλεργικές αντιδράσεις ή άλλες σοβαρές επιπλοκές τόσο πειραματικά όσο και κλινικά. Τα συγκρινόμενα αποτελέσματα των δύο μεθόδων, της άμεσης λεμφογραφίας και της έμμεσης μαγνητικής λεμφογραφίας, ενθαρρύνουν τη συνέχιση της έρευνας της δεύτερης μεθόδου σε κλινικό επίπεδο. Διαφαίνεται επίτευξη υψηλότερης αποτελεσματικότητας και ευρύτερης εφαρμογής της μεθόδου με γαδοβουτρόλη στο μαγνητικό τομογράφο. Η μέθοδος στην καθημερινή πράξη χωρίς αναζήτηση παρασκευής και καθετηριασμού περιφερικού λεμφαγγείου προβλέπεται να συμβάλει ουσιαστικά στην καλύτερη και ανώδυνη απεικόνιση του λεμφαγγειακού συστήματος και στην έγκαιρη και αποτελεσματική διάγνωση των λεμφαγγειακών παθήσεων.