Μελέτη του ρόλου του γονιδίου της συνθετάσης της θρομβοξάνης (CYP5A1) σε ασθενείς με αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Abstract

[…] Στην παρούσα μελέτη, εξετάσαμε τη συνθετάση της θρομβοξάνης (CYP5A1) η οποία είναι ένα μέλος της οικογένειας του κυτοχρώματος Ρ450, που καταλύει την μετατροπή της προσταγλανδίνης Η₂ σε θρομβοξάνη Α₂, έναν ισχυρό μεσολαβητή της συσσώρευσης των αιμοπεταλίων και της αγγειοσυστολής, παράγοντα κινδύνου σημαντικό στην παθογένεια της νόσου. Η θρομβοξάνη Α₂ ευνοεί την συσσώρευση των αιμοπεταλίων και την αγγειοσύσπαση. Έχει εκ διαμέτρου αντίθετη βιολογική δράση με την προστακυκλίνη, η οποία αναστέλλει την συσσώρευση των αιμοπεταλίων στην αγγειακή πληγή και έχει αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες. Οι δύο αυτές δραστικές ουσίες προέρχονται από κοινή μεταβολική οδό: με τη δράση της φωσφορολιπάσης C ελευθερώνεται από τα μεμβρανικά φωσφορολιπίδια αραχιδονικό οξύ που παρουσία του ενζύμου κυκλοοξυγενάση μετατρέπεται σε προσταγλανδίνη. Στη συνέχεια η κοινή μεταβολική οδός αλλάζει, οδηγώντας στο σχηματισμό θρομβοξάνης Α₂ στο αιμοπετάλιο και προστακυκλίνης στο ενδοθηλιακό κύτταρο, μετά την παρέμβαση ειδικών συνθετασών. Σε περίπτωση τραυματισμού αγγείου μειώνεται τοπικά η παραγωγή της συνθετάσης της προστακυκλίνης και προάγεται η συσσώρευση των αιμοπεταλίων, καθώς υπερισχύει η δράση της θρομβοξάνης Α₂. Το CYP5A1 είναι το μοναδικό έως σήμερα γνωστό μέλος της ομάδας 5 της υπεροικογένειας του κυτοχρώματος Ρ450. Με βάση τα τρέχοντα δεδομένα, είναι το μοναδικό ένζυμο του συστήματος Ρ450 που συμμετέχει στο μεταβολικό μονοπάτι του αραχιδονικού οξέος. Ο πλήρης μηχανισμός με τον οποίο η πρωτεΐνη CYP5A1 επιτελεί τη λειτουργία της, καθώς και ο ακριβής τρόπος σύνδεσης με τα υποστρώματα, δεν είναι ακόμη επακριβώς γνωστοί. Γενετικοί πολυμορφισμοί σε κωδικές περιοχές του 12 εξωνίου του γονιδίου CYP5A1 έχουν ήδη περιγραφεί σε Καυκάσιους πληθυσμούς. Εξετάσαμε την παρουσία την αλληλομορφικών μορφών του εξωνίου 12 του CYP5A1 σε Έλληνες ασθενείς με ιστορικό με ισχαιμικά εγκεφαλικά επεισόδια και/ή με Παροδικά Ισχαιμικά Επεισόδια ΤΙΑ, όπως επίσης και αντίστοιχα σε κλινικά δεδομένα υγιείς μάρτυρες, με ελεύθερο σχετικό ιστορικό. Κλινικοεπιδημιολογικά δεδομένα συμπεριλαμβανομένης της γεωγραφικής περιοχής προέλευσης, την παρουσία παραγόντων κινδύνου για αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, και της χρήσης ασπιρίνης η άλλων αντι-αιμοπεταλικών παραγόντων την ώρα της αγγειακής επίθεσης, ήταν διαθέσιμα για όλα τα δείγματα. Η έκφραση των αλληλόμορφων του CYP5A1 στην μελέτη μας δεν διέφερε στατιστικά σημαντικά ανάμεσα σε ασθενείς και μάρτυρες. Η επίπτωσή του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου CYP5A1*9 μεταξύ των ασθενών από την Κρήτη ήταν χαμηλότερη σε σχέση με την επίπτωσή του στους ασθενείς από την Ηπειρωτική Ελλάδα. Ανάμεσα στους ασθενείς με ΑΕΕ, η παρουσία του wild-type CYP5A1*1 αλληλόμορφου ήταν πιο συχνή στους υπερτασικούς και λιγότερο στους διαβητικούς. Το μεταλλαγμένο αλληλόμορφο CYP5A1*9 ήταν στατιστικά σημαντικά περισσότερο επικρατές σε αυτούς με επαναλαμβανόμενα ΑΕΕ, ενώ έπαιρναν ασπιρίνη, συγκριτικά με αυτούς με επιτυχημένη δευτερογενή προφυλακτική θεραπεία με ασπιρίνη. Ομοίως υπήρξε η επικράτηση του μεταλλαγμένου αλληλόμορφου στους ασθενείς με ΑΕΕ με ιστορικό προηγούμενου εγκεφαλικοαγκειακού επεισοδίου σε σύγκριση με αυτούς που τους συνέβαινε ελεύθεροι ιστορικού, στατιστικά σημαντικό. Η κατανομή των μεταλλαγμένων αλληλόμορφων δεν διέφερε μεταξύ των υπο-τύπων ισχαιμικού ΑΕΕ της μελέτης μας. Αναφορικά με τους τύπους ΑΕΕ, το μεταλλαγμένο CYP5A1*9 ήταν επικρατέστερο σε ασθενείς με νόσο μικρών αγγείων και λιγότερο σε αυτούς με ΤΙΑ και νόσο μεγάλων αγγείων, αλλά χωρίς στατιστικά σημαντική διαφορά. Σκοπός της μελέτης αυτής ήταν να δοθούν νέα δεδομένα σε μοριακό επίπεδο στην παθογένεια των ΑΕΕ. Η λειτουργική σημασία των πολυμορφισμών του CYP5A1 δεν είναι έως τώρα σαφής, καθώς άλλωστε μόλις πρόσφατα αυτοί αναγνωρίστηκαν. Οι γενετικές μελέτες των πολυμορφισμών στα εξώνια του γονιδίου CYP5Α1 θα διευκρινίσουν περαιτέρω το ρόλο αυτού του ενζύμου στην παθογένεση των αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων.