Η επίδραση της ορμονικής θεραπείας, της τιβολόνης και της ραλοξιφαίνης στην έκφραση της επιθηλιακής καντχερίνης και του αγγειοενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα σε τραχηλικά επιθηλιακά κύτταρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών

Abstract

Αim of the study: To investigate the possible associations between epithelial cadherin (E-cadherin) / vascular endothelial growth factor (VEGF) expression and hormone therapy (HT), tibolone or raloxifene in cervical epithelial cells from postmenopausal women. Secondarily, to evaluate the possible role of reproductive, lifestyle and hormonal factors in their presence. Given that E-cadherin and VEGF are expressed aberrantly during cervical carcinogenesis, their differences may reflect, at least partly, the possible treatment-induced cytological changes of the uterine cervix. Material and method: 105 healthy postmenopausal women (aged 45-68 years old) attending a university menopause clinic were enrolled in this cross-sectional study. Pap smears were derived from current users of 17β-estradiol 1 mg + norethistrone acetate 0.5mg; (E2/NETA, n=28), tibolone (2.5mg, n=23), raloxifene HCL (60 mg, n=21) or from women not receiving treatment (n=33). E-cadherin and VEGF immunostaining was evaluated in squamous, glandular and squamous metaplastic cells, using a semi-quantitative method (rating scale: 0-3). Results: In squamous cells, E-cadherin expression was associated negatively with physical activity (p=0.022) and number of deliveries (p=0.003) and positively with alcohol consumption (p=0.004). In glandular cells, there was a positive association of E-cadherin presence with exercise (p=0.031) and a negative one with serum FSH (p=0.033). In metaplastic cells, E-cadherin immunoreactivity was lower in tibolone users (p=0.037). VEGF immunostaining was less intense in metaplastic cells from smokers (p= 0.039) and women on tibolone (p=0.016). On the other hand, Δ4-androstenedione was correlated with higher VEGF expression in both glandular (p=0.041) and metaplastic cells (p=0.004). HT and raloxifene users did not exhibit differences in E-cadherin or VEGF presence compared to controls. Conclusions: E-cadherin and VEGF expression seems to be associated with reproductive history, lifestyle habits, endogenous hormones and tibolone use in cervical epithelial cells from healthy postmenopausal women. E-cadherin might participate in the molecular mechanisms underlying the role of parity as a risk factor for cervical cancer. HT and raloxifene, probably, do not exert stimulating effect on cervical epithelium, while the observed negative association between tibolone and E-cadherin immunostaining in metaplastic cells needs further study.

Σκοπός της μελέτης: Η μελέτη μας στοχεύει στην αναζήτηση πιθανών συσχετίσεων μεταξύ της έκφρασης της επιθηλιακής καντχερίνης και του αγγειοενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) στα τραχηλικά επιθηλιακά κύτταρα μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών και της λήψης ορμονικής θεραπείας, τιβολόνης ή ραλοξιφαίνης. Παράλληλα, εξετάζουμε το ρόλο που, πιθανώς, διαδραματίζουν σε αυτές οι συνήθειες της καθημερινότητας, το αναπαραγωγικό ιστορικό και οι τιμές των ενδογενών ορμονών. Με δεδομένο ότι οι μεταβολές των παραπάνω πρωτεϊνών παρατηρούνται από τα αρχικά κιόλας στάδια της τραχηλικής καρκινογένεσης, πιστεύουμε πως συμβάλλουμε στην αποσαφήνιση της δράσης της ορμονικής θεραπείας, της τιβολόνης και της ραλοξιφαίνης στην κυτταρολογία του τραχήλου. Υλικό και μέθοδος: Στη συγχρονική μας μελέτη έλαβαν μέρος 105 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες, ηλικιας 45-68 ετών, που παρακολουθούνται από το Τμήμα Κλιμακτηρίου - Εμμηνόπαυσης της Β΄ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών (Αρεταίειον Νοσοκομείο). Οι 33 από αυτές δεν χρησιμοποιούσαν κάποιο φαρμακευτικό σκεύασμα και αποτέλεσαν την ομάδα ελέγχου, οι 28 βρίσκονταν υπό αγωγή με ορμονική θεραπεία (17β-οιστραδιόλη 1mg και οξική νορεθιστερόνη 0.5mg, E2/NETA), 23 υπό τιβολόνη 2.5 mg και 21 υπό υδροχλωρική ραλοξιφαίνη 60mg. Το υλικό συγκεντρώθηκε με τη μέθοδο κυτταρολογίας υγρής φάσης ΤhinPrep και η ανοσοδραστικότητα της επιθηλιακής καντχερίνης και του αγγειοενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF) προσδιορίστηκε στα πλακώδη, αδενικά και μεταπλαστικά κύτταρα. Η αξιολόγηση των αποτελεσμάτων έγινε ημιποσοτικά, υϊοθετώντας μια κλίμακα διαβάθμισης 0-3. Αποτελέσματα: Στα πλακώδη κύτταρα, η έκφραση της επιθηλιακής καντχερίνης συσχετίστηκε αρνητικά με τη φυσική άσκηση (p=0.022) και τον αριθμό τοκετών (p=0.003). Αντίθετα, συνδέθηκε θετικά με την κατανάλωση αλκοόλ (p=0.004). Στα αδενικά κύτταρα, η παρουσία της επιθηλιακής καντχερίνης εμφάνισε θετική συσχέτιση με τη σωματική δραστηριότητα (p=0.031) και αρνητική με τα επίπεδα της FSH (p=0.033). Στο μεταπλαστικό επιθήλιο, παρατηρήθηκε μειωμένη ανοσοδραστικότητα της επιθηλιακής καντχερίνης στις γυναίκες υπό τιβολόνη (p=0.037). Σε ό,τι αφορά στον VEGF, το κάπνισμα και η τιβολόνη συνδυάστηκαν με ελάττωση της έκφρασής του στα μεταπλαστικά κύτταρα (p=0.039, p=0.016, αντίστοιχα). Σε αντιδιαστολή, η Δ4-ανδροστενδιόνη συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα VEGF στα αδενικά (p=0.041) και μεταπλαστικά (p=0.004) κύτταρα. Η λήψη ορμονικής θεραπείας και ραλοξιφαίνης δε συνοδεύτηκε από διαφορές στην έκφραση της επιθηλιακής καντχερίνης και του VEGF, σε σχέση με την ομάδα ελέγχου. Συμπεράσματα: Η έκφραση της επιθηλιακής καντχερίνης και του VEGF στα τραχηλικά επιθηλιακά κύτταρα των μετεμμηνοπαυσιακών γυναικών συσχετίζεται με τις συνήθειες της καθημερινότητας, το αναπαραγωγικό ιστορικό, τις τιμές των ενδογενών ορμονών και τη θεραπεία με τιβολόνη. Η επιθηλιακή κανχερίνη, ίσως, συμμετέχει στις μοριακές διεργασίες που ενοχοποιούνται για την ανάπτυξη καρκίνου του τραχήλου στις πολυτόκες γυναίκες. Η ορμονική θεραπεία και η ραλοξιφαίνη, πιθανώς, χαρακτηρίζονται από απουσία διεγερτικής δράσης στο τραχηλικό επιθήλιο, ενώ η αρνητική συσχέτιση της τιβολόνης με την επιθηλιακή καντχερίνη στα μεταπλαστικά κύτταρα χρήζει περαιτέρω διερεύνησης.