Η επίδραση των επιλεκτικών ρυθμιστών των υποδοχέων των οιστρογόνων στον άξονα υποθάλαμος - υπόφυση - όρχεις

Abstract

The present study was designed in order to evaluate, compare and contrast the effects of three selective estrogen receptor modulators (SERMs), namely tamoxifen, toremifen and raloxifen on the hypothalamic-pituitary-testicular axis in subfertile men with idiopathic oligozoospermia. Two-hundred and eighty-four (284) men were consecutively assigned to three therapeutic protocols: I. tamoxifen, 20 mg o.d. (n=94) II. toremifen, 60 mg o.d. (n=99) III. raloxifen, 60 mg o.d. (n=91). At baseline and at the end of the first, second and third month of treatment, circulating levels of FSH, LH, PRL, T and SHBG were measured and the free androgen index (FAI) was calculated. Statistical analyses were performed with General Linear Model (GLM) – based repeated measures 2-way AN(C)OVA. The results showed that: 1) Age was positively correlated with basal SHBG levels and negatively correlated with basal T levels and FAI values. 2) The body mass index (BMI) was negatively correlated with T and SHBG concentrations at baseline. 3) FSH, LH, T and SHBG levels were significantly increased, while PRL levels were significantly decreased in men who received tamoxifen or raloxifen, and these changes were most marked during the first month. 4) The increase in FSH, LH and T levels was significantly less marked in the raloxifen group; moreover, in the latter group, SHBG levels were significantly decreased, whereas PRL levels were significantly increased. 5) FAI values were significantly increased in all three groups, during the first month of treatment in the tamoxifen and toremifen groups and during the second in the raloxifen group; no significant difference in FAI values at the end of treatment was observed between the three groups. The conclusions were that: a) The anti-estrogenic effects of SERMs at the hypothalamic level result in a significant increase of gonadotropin levels, which is more marked for tamoxifen and toremifen, compared to raloxifen. b) The increase in SHBG levels should be attributed to the estrogenic properties of tamoxifen and toremifen at the liver, whereas, on the contrary, raloxifen seems to exert an anti-estrogenic effect. c) The greater increase in T levels after administration of tamoxifen and toremifen, compared to raloxifen should be attributed to the greater stimulation of gonadotropin secretion, although a direct effect on the testis cannot be excluded. d) No difference between the three SERMs was observed, regarding free circulating testosterone, reflected in FAI values, at the end of treatment.

Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε με σκοπό τη σύγκριση της επίδρασης τριών επιλεκτικών ρυθμιστών των υποδοχέων των οιστρογόνων (SERMs) και, συγκεκριμένα, της ταμοξιφένης, της τορεμιφένης και της ραλοξιφένης στον άξονα υποθάλαμος-υπόφυση-όρχεις (ΥΥΟ) ανδρών με ιδιοπαθή ολιγο-ασθενο-τερατοσπερμία. Μελετήθηκαν 284 άνδρες, με ιδιοπαθή ολιγο-ασθενο-τερατοσπερμία, που κατατάχθηκαν σε τρία θεραπευτικά πρωτόκολλα: Ι. ταμοξιφένη (20mg ημερησίως, n=94), ΙΙ. τορεμιφένη (60 mg ημερησίως, n=99), ΙΙΙ. ραλοξιφένη (60mg ημερησίως, n=91). Η θεραπεία διήρκεσε τρεις μήνες. Πριν από την έναρξη και στο τέλος του πρώτου, του δεύτερου και του τρίτου μήνα της θεραπείας έγιναν αιμοληψίες για τον προσδιορισμό των επιπέδων FSH, LH, PRL, T και SHBG. Υπολογίστηκε, ακόμη, ο δείκτης ελεύθερων ανδρογόνων (FAI). Η στατιστική επεξεργασία των αποτελεσμάτων έγινε με αυστηρά γραμμικά μοντέλα ανάλυσης της συνδιακύμανσης για επανειλημμένες μετρήσεις [GLM-based AN(C)OVA for repeated measures], ύστερα από λογαριθμική μετατροπή, και όριο στατιστικής σημαντικότητας στο 5%. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι: 1) Παρατηρήθηκε σημαντική θετική συσχέτιση των βασικών συγκεντρώσεων της SHBG και αρνητική συσχέτιση των επιπέδων της Τ και των τιμών του FAI με την ηλικία. 2) Παρατηρήθηκε αρνητική συσχέτιση των βασικών επιπέδων της Τ και της SHBG με το ΒΜΙ. 3) Τα επίπεδα της FSH, της LH, της T και της SHBG αυξήθηκαν σημαντικά, ενώ τα επίπεδα της PRL ελαττώθηκαν, κυρίως κατά τον πρώτο μήνα, στις ομάδες των ανδρών που έλαβαν ταμοξιφένη και ραλοξιφένη. 4) Η αύξηση των επιπέδων της FSH, της LH και της Τ ήταν σημαντικά μικρότερη στην ομάδα της ραλοξιφένης, όπου, επιπλέον, τα επίπεδα της SHBG ελαττώθηκαν, ενώ της PRL αυξήθηκαν. 5) Οι τιμές του FAI αυξήθηκαν περισσότερο στις ομάδες της ταμοξιφένης και της τορεμιφένης κατά τον πρώτο μήνα, ενώ στην ομάδα της ραλοξιφένης κατά το δεύτερο μήνα της θεραπείας, χωρίς, όμως, να διαφέρουν μεταξύ τους οι τελικές τιμές. Από τα αποτελέσματα αυτά, συμπεραίνεται ότι: α) Η αντιοιστρογονική δράση των SERMs στον υποθάλαμο έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων των γοναδοτροπινών, που φαίνεται ότι είναι ισχυρότερη για την ταμοξιφένη και την τορεμιφένη, από ό,τι για την ραλοξιφένη. β) Η αύξηση της SHBG οφείλεται στην οιστρογονική δράση της ταμοξιφένης και της τορεμιφένης στο ήπαρ, ενώ η ραλοξιφένη φαίνεται ότι δρα αντίθετα στη θέση αυτή. γ) Η μεγαλύτερη αύξηση των επιπέδων της ολικής Τ, ύστερα από τη χορήγηση ταμοξιφένης και τορεμιφένης οφείλεται, ενδεχομένως, στη μεγαλύτερη διέγερση της υποθαλαμικής παραγωγής γοναδοτροπινών, μολονότι δεν μπορεί να αποκλειστεί και άμεση δράση των SERMs στον όρχι. δ) Ανάμεσα στα τρία SERMs, δεν φαίνεται να υπάρχουν διαφορές, όσον αφορά τις τελικές τιμές του ελεύθερου κλάσματος της Τ, όπως εκτιμήθηκε με τον προσδιορισμό του δείκτη ελεύθερων ανδρογόνων.