I/D πολυμορφισμοί του γονιδίου του μετατρεπτικού ενζύμου και αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια

Abstract

Polymorphisms of the RAS genes and in particular the ACE I/D have been associated or have been tested for associations with a variety of multifactorial disorders, such as hypertension, preeclampsia, coronary artery disease, diabetic nephropathy or IgA nephropathy, intracranial hemorrhage and ischemic stroke. Regarding ischemic stroke, a number of studies has focused on the association of genotypes and I/D alleles with stroke incidence, the stroke subtype, the age at insult, the clinical severity, the morbidity, the coexistence of arterial hypertension, the carotid stenosis, the intima media thickness (IMT) and other critical parameters with conflicting results. Amidst the bulk of different studies with positive and negative outcomes, we enrolled prospectively stroke patients, up to the age of 70, referred and hospitalized at the University Hospital of Ioannina and in particular at the Department of Neurology, for a period of 36 months, in order to reevaluate almost all the important parameters from the literature, in relation to their genetic background (ACE-I/D) in our virtually isolated population of Northwest Greece. Having excluded other potential causative entities for the development of ischemic stroke, as for example immunological disorders, embolism and coagulation disorders, we focused on a sample size of 176 patients, 60 females and 116 males, and a control sample of 178 individuals matched for age and gender, with similar known predisposing factors for ischemic stroke. A full clinical and laboratory assessment was performed in all patients, with report and classification of demographical data, disease and family history. In all patients and controls apart from the collection of similar data, DNA was extracted and stored for analysis The results concerning comparisons of the two groups (patients and controls) were statistically negative as regards incidence, stroke subtype, age, age at first stroke, severity, recurrence, hypertension, weight (and related indexes) and IMT. Statistically significant result was present when the comparisons were performed separately in regard to patient and control gender. Women with II homozygozity had a lower risk for ischemic stroke, as compared to male patients and healthy control females (p=0.038, OR= 0.1137 and p= 0.0251, OR= 0.1853 respectively). The same statistical analysis revealed that the D allele is predisposing in women and protective in men for ischemic stroke. Only few reports exploring the I/D polymorphism have studied the differential distribution of genotypes and alleles between the two genders and none has reported these differences in ischemic stroke. We know for example that DD homozygozity has been associated with higher levels of angiotensin in women and that is also responsible for abdominal aortic aneurisms in women, but as concerns ischemic stroke and gender specific predisposition, there is still lack of evidence. Support for the results of this thesis is provided by the accredited bibliography accumulated on the incidence of ischemic stroke differences between sexes that have different physiology, genetic background, differences in steroid hormone receptor tissue distributions and other related differences. In particular evidence strongly support that estrogen regulates ACE mRNA transcription, also in relation to ACE I/D polymorphism. Regardless the exact and in detail pathophysiology of gender specific stroke incidence, many sex influenced genes, as for example ACE I/D genotypes and alleles, should be considered in many more female samples, or in many more samples of both sexes, in order to reassure power and validity of sex differences in ischemic stroke.

Οι πολυμορφισμοί του συστήματος ρενίνης - αγγειοτενσίνης - αλδοστερόνης, και κυρίως ο πολυμορφισμός Ι/D του μετατρεπτικού ενζύμου, έχουν συσχετισθεί ή έχει γίνει προσπάθεια να συσχετιστούν με την επίπτωση και τη βαρύτητα διαφόρων νόσων, όπως είναι η υπέρταση, η προεκλαμψία, η στεφανιαία νόσος, η διαβητική νεφροπάθεια, η IgA νεφροπάθεια, η ενδοεγκεφαλική αιμορραγία και τα ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια. Σε σχέση με τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια (ΑΕΕ), πολλές εργασίες μελετούν τη σχέση των γονοτύπων και των αλληλομόρφων Ι/D με την πιθανότητα εμφάνισης ΑΕΕ, τον τύπο του ΑΕΕ, την ηλικία των ασθενών, τη βαρύτητα του επεισοδίου και τη θνησιμότητα, τη συνύπαρξη αρτηριακής υπέρτασης, την παρουσία καρωτιδικών πλακών, το intima media thickness (ΙΜΤ) και άλλες παραμέτρους με αντικρουόμενα αποτελέσματα. Μέσα στον ορυμαγδό των διαφορετικών μελετών με τα ποικίλα αποτελέσματα, συγκεντρώσαμε τους ασθενείς με ισχαιμικά ΑΕΕ που νοσηλεύτηκαν στη Νευρολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων, ηλικίας μικρότερης ή ίσης των 70 ετών, σε διάστημα 36 μηνών, προκειμένου να επανεξετάσουμε όλες σχεδόν τις γνωστές Βιβλιογραφικά παραμέτρους σε σχέση με το γενετικό τους υπόστρωμα ως προς τον I/D πολυμορφισμό, στο δικό μας κλειστό γεωγραφικά πληθυσμό της Βορειοδυτικής Ελλάδος. Αφού αποκλείσαμε άλλες πιθανές αιτίες, ως υπεύθυνες για πρόκληση του ισχαιμικού επεισοδίου, όπως είναι η ύπαρξη εμβολογόνου εστίας, η ύπαρξη ανοσολογικής διαταραχής ή διαταραχής του πηκτικού μηχανισμού, καταλήξαμε σε ένα σύνολο 176 ασθενών, 60 γυναικών και 116 αντρών, το οποίο συγκρίθηκε με 178 υγιή άτομα παρόμοιας ηλικίας και φύλου και με παρόμοιους γνωστούς προδιαθεσικούς παράγοντες στην πρόκληση ΑΕΕ. Στους ασθενείς αυτούς έγινε πλήρης κλινικός και παρακλινικός έλεγχος, καταγραφή των δημογραφικών στοιχείων και των στοιχείων του ιστορικού τους και εξαγωγή DNA προς προσδιορισμό του πολυμορφισμού που έφεραν. Καταγραφή δημογραφικών στοιχείων και στοιχείων του ιστορικού και εξαγωγή DNA διενεργήθηκε και στην ομάδα ελέγχου. Τα αποτελέσματα, που προέκυψαν από τις συγκρίσεις των δύο ομάδων, δεν ανέδειξαν στατιστικά σημαντικό αποτέλεσμα ως προς την επίπτωση των ΑΕΕ, την υποκατηγορία των ΑΕΕ, την ηλικία των ασθενών, την ηλικία εμφάνισης του πρώτου επεισοδίου, τη βαρύτητα και την επαναληψιμότητα των επεισοδίων, την υπέρταση, το βάρος των ασθενών και το ΙΜΤ των καρωτίδων. Σημαντικά στατιστικό αποτέλεσμα προέκυψε κατά την επεξεργασία των αποτελεσμάτων σε σχέση με το φύλο των ασθενών, με τις γυναίκες που φέρουν την II ομοζυγωτία να έχουν μειωμένο κίνδυνο να υποστούν ΑΕΕ, συγκρινόμενες με τους άντρες ασθενείς (p=0.038, OR=0.1137) και συγκρινόμενες με τις υγιείς γυναίκες της ομάδας ελέγχου (p= 0.0251, OR= 0.1853). Μέσα από την ίδια στατιστική ανάλυση προέκυψε το αλληλόμορφο D να δρα επιβαρυντικά στις γυναίκες (p=0.024, OR=0.024) και προφυλακτικά στους άντρες, ως προς την πρόκληση ΑΕΕ. Ελάχιστες μελέτες που αφορούν στον Ι/D πολυμορφισμό έχουν εξετάσει τη διαφορετική κατανομή των γονοτύπων και των αλληλομόρφων στα δύο φύλα και καμία δεν αφορά στην πρόκληση ΑΕΕ. Γνωρίζουμε για παράδειγμα ότι η ομοζυγωτία DD έχει συσχετιστεί με αυξημένα επίπεδα αγγειοτενσίνης στις γυναίκες και ότι ευθύνεται για πρόκληση ανευρύσματος κοιλιακής αορτής επίσης στις γυναίκες αλλά σε επίπεδο πρόκλησης ΑΕΕ και σύνδεσης των πολυμορφισμών με το φύλο έχουν πολλά να γίνουν ακόμη. Η απάντηση για το αποτέλεσμα, το οποίο προέκυψε στην παρούσα διδακτορική διατριβή, μπορεί να βρίσκεται στην αποδεδειγμένη Βιβλιογραφικά διαφορά στην επίπτωση των ΑΕΕ στα δύο φύλα, που φέρουν διαφορετικό γενετικό υλικό ως προς τους υποδοχείς των οιστρογόνων, και στη επίδραση των οιστρογόνων στους πολυμορφισμούς του RAS και συνεπώς και στον I/D πολυμορφισμό. Όποιος και αν είναι ο ακριβής παθοφυσιολογικός μηχανισμός, που ευθύνεται για τη διαφορετική επίπτωση ΑΕΕ στα δύο φύλα με διαφορετικούς γονοτύπους και αλληλόμορφα ως προς τον Ι/D πολυμορφισμό, θα πρέπει αυτός να διερευνηθεί σε Βάθος και να λάβουν χώρα μεγαλύτερες μελέτες με περισσότερους ακόμη πολυμορφισμούς και εστίαση στο διαχωρισμό θήλεων και αρρένων πασχόντων.