Ρήγας Βελεστινλής: σταθμοί και όρια στην διαμόρφωση της εθνικής και κοινωνικής στνείδησης στην Ελλάδα

Abstract

A novel drug delivery system was studied in vitro using poly (L-lactic) acid with the high molecular weight of 98.000 as carrier of the new quinolones ciprofloxacin, pefloxacin, ofloxacin and fleroxacin.For the experimental study, five 1-gr specimens for each quinolone were prepared, loaded with the drug in proportion of 10% by weight. Five more preparations were added, containing 20% ofloxacin. The release of each quinolone from these composites occurred in the presence of nutrient broth and was measured with the microbiological agar well plate method.The overall release from the preparations of 10%-impregnated quinolone lasted for 350 days for ciprofloxacin, 295 days for pefloxacin and 290 days for both ofloxacin and fleroxacin. The concentrations of the eluted to the broth quinolones were ranged in high value levels, exceeding 100 to 1000 times the MICs of the causative bacteria implicated in bone infections, for almost all the time of the process. The longer duration of total release, in lower daily levels, observed from ciprofloxacin preparations, should be attributed to interactions between poly (lactic acid) carrier and the basic groups of the drug. The release of all 4 quinolones commenced with a transient burst of excess drug elution for the first few days, followed by a rapid decrease of its rate. The timecourse diagram of release of each quinolone tended to be slightly descending with time, achieving, for long periods, a pharmacokinetic pattern comparable to that of zero order model. The overall duration of release from the 20%-ofloxacin preparations was 275 days, providing constantly higher concentrations of the eluted drug, with similar rate comparing to that achieved from 10% specimens. The reproducibility of the abovementioned results was statistically confirmed.In conclusion, the high molecular weight polylactic acid, a biocompatible synthetic polymer that is degraded by hydrolysis either in vitro or in vivo, has been proved a suitable carrier for sustained release of new quinolones. Its high molecular weight provides long term delivery of the incorporated drug, in constantly high levels. This release pattern, along with the advanageous activity of the new quinolones, suggest that such a system is potentially applicable to the field of local antimicrobial chemotherapy of bone infections. However, in vivo experimental studies are necessary prior to its clinical use.

Ένα νέο σύστημα βραδείας απελευθερώσεως αντιβιοτικών μελετήθηκε in vitro, με τη χρήση πολύ (L-γαλακτικού) οξέος, με το υψηλό μοριακό βάρος των 98.000, ως φορέα των νεωτέρων κινολονών σιπροφλοξασίνη, πεφλοξασίνη, οφλοξασίνη και φλεροξασίνη.Για την πειραματική μελέτη προετοιμάσθηκαν 5 παρασκευάσματα για κάθε κινολόνη, βάρους 1 gr το καθένα, στα οποία η αναλογία του ενσωματωμένου φαρμάκου ήταν 10%. Επιπλέον, παρασκευάσθηκαν 5 ακόμη δείγματα πολυμερούς - οφλοξασίνης με ποσοστό φόρτισης σε κινολόνη 20% κατά βάρος. Η αποδέσμευση του φαρμάκου έγινε σε θρεπτικό ζωμό και η μέτρηση της συγκεντρώσεως της ανά 24ωρο απελευθερούμενης ποσότητάς του, προσδιορίσθηκε με τη μικροβιολογική μέθοδο της διαχύσεως σε άγαρ.Η απελευθέρωση από τα παρασκευάσματα με ενσωματωμένη την κινολόνη σε αναλογία 10% διήρκεσε 350 ημέρες για την σιπροφλοξασίνη, 295 ημέρες για την πεφλοξασίνη και 290 ημέρες για την οφλοξασίνη και την φλεροξασίνη. Οι συγκεντρώσεις των απελευθερούμενων κινολονών στο θρεπτικό ζωμό κυμάνθηκαν σε υψηλές τιμές, διατηρούμενες κατά τη μεγαλύτερη διάρκεια της πειραματικής μελέτης, σε πολλαπλάσια επίπεδα (100-1000 φορές) των MIC90 των περισσοτέρων παθογόνων των οστικών λοιμώξεων. Η μεγαλύτερης διάρκειας απελευθέρωση, αλλά με χαμηλότερες τιμές ημερήσιας πυκνότητας, που παρατηρήθηκε στα παρασκευάσματα της σιπροφλοξασίνης, αποδίδεται σε χημική αλληλεπίδραση του μορίου της με αυτό του γαλακτικού οξέος που καθιστά πιο ισχυρή τη σύνδεση φαρμάκου - epopèa. Οι μεταβολές του ρυθμού απελευθέρωσης προϊόντος του χρόνου ήταν μικρές, με το διάγραμμα αυτού να προσεγγίζει, για το μεγαλύτερο διάστημα του πειράματος, την καμπύλη μηδενικής τάξεως και για τις 4 κινολόνες. Εξαίρεση αποτέλεσαν οι πρώτες ημέρες, κατά τις οποίες παρατηρήθηκε παροδικά εκσεσημασμένη αποδέσμευση των ενσωματωμένων στα παρασκευάσματα φαρμάκων. Τα δείγματα πολυμερούς - οφλοξασίνης με ενσωματωμένο το φάρμακο σε αναλογία 20%, παρουσίασαν διάρκεια απελευθερώσεως 275 ημερών. Η μέση πυκνότητα της απελευθερούμενης κινολόνης από αυτά ήταν σταθερά υψηλότερη, αλλά ανάλογου ρυθμού με τα δείγματα υποδιπλάσιας αναλογίας σε οφλοξασίνη. Η στατιστική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων οδήγησε στην διαπίστωση της αναπαραγωγιμότητος των πειραμάτων.Το υψηλού μοριακού βάρους πολυγαλακτικό οξύ, ένα βιοσυμβατό συνθετικό πολυμερές, που αποικοδομείται με τον ίδιο μηχανισμό τόσο in vitro όσο και in vivo (υδρολυτική διάσπαση), αποδεικνύεται κατάλληλος φορέας των κινολονών για την παρασκευή συστημάτων βραδείας απελευθερώσεως αυτών. Η μακρά διάρκεια χορηγήσεως του ενσωματωμένου φαρμάκου, σε σταθερά υψηλά επίπεδα πυκνότητος, που εξασφαλίζουν, σε συνδυασμό με τις πλεονεκτικές ιδιότητες των κινολονών, καθιστούν τα συστήματα αυτά δυνητικά εφαρμόσιμα (μετά από in vivo πειραματικές και κλινικές μελέτες) στο πεδίο της τοπικής αντιμικροβιακής θεραπείας των χρονιών οστικών λοιμώξεων.