Θεραπεία της ιδιοπαθούς μεμβρανώδους σπειραματοπάθειας

Abstract

Idiopathic Membranous Glomerulopathy and its treatment have always been an enigma and a challenge for practicing nephrologists. Continuing efforts to explore this disease reveal potential pathways that might be involved in its pathogenesis and consequently its therapy. We describe two series of patients who received two different kinds of pharmacological agents relying on data reported in the literature. As we seek to investigate the possibility to exploit these agents in patients with MG, the primary goal in both cases was to evaluate their safety and tolerability profile. Subsequently, we assessed efficacy, if any, and the associated characteristics. i. Inhibition of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in idiopathic MGΝ Aim: To evaluate the safety, tolerability and potential efficacy of the TNF-α inhibitor, Etarnecept (ET), in patients with idiopathic Membranous Glomerulopathy. Patients-Methods: Patients with biopsy proven MGΝ, nephrotic range proteinuria and clearance of creatinine 50 ml/min or more were included in the study. Exclusion criteria were; treatment with steroids or cyclosporine during the previous 3 months, or cytotoxic agents within six months prior to entry. Etanercept was administered subcutaneously twice per week at a dose of 25 mg for 3 months. Plasma levels of TNF-α, interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-10 (IL- 10), soluble intercellular adhesion molecule type 1 (sICAM-1), E-selectin, and the soluble form of tumor necrosis factor receptor-55 (sTNFR-55) were measured at the entry and at months 3, 6, and 9 post therapy start. Results: Twelve patients entered the study (4 females/8 males, mean time from diagnosis 8.3 months). The therapy was well tolerated; no infections or other adverse events were recorded by the end of follow up. Two patients exhibited complete -70- remission of proteinuria for at least four years. No significant change was found in the levels of TNF-α, IL-1, IL-6 IL-8 and IL-10 during the study. Similarly the levels of Eselectin and sICAM-1 were not significantly altered by therapy. Although we found no change in sTNFR-55 at 3 and 6 months, the levels of sTNFR-55 were found significantly decreased 9 months after therapy (mean difference from baseline: 334 ± 527pg/ml, p=0.028) ii. Depletion of B lymphocytes in idiopathic MGΝ Aim: To assess the potential therapeutic benefit of temporary depletion of B lymphocytes Rituximab in patients with idiopathic Membranous Glomerulopathy and describe any associated alterations in the subsets of lymphocytes. Patients-Methods: Patients were entered in the study if they had biopsy proven MG and no clinical or laboratory evidence of secondary causes of the disease. They should also have glomerular filtration rate above 30 ml/min/1.73m2, and minimum 24 hour proteinuria >3 g/day. Patients who had been treated with cyclosporine or cytotoxic agents the year prior to entry were excluded. Depletion of B cells was achieved with Rituximab, which was administered intravenously, in a dose of 375 mg/m2, once weekly, for 4 consecutive weeks. Partial remission was defined as a > 50% decrease in proteinuria and absolute proteinuria < 3 g/d while complete remission was defined as a >50% decrease in proteinuria and an absolute protein excretion< 0.3 gm/day.

Να εκτιμηθεί η ασφάλεια, η ανοχή και το πιθανό θεραπευτικό όφελος από την αξιοποίηση νέων παθοφυσιολογικών καναλιών στην θεραπεία της ιδιοπαθούς ΜΣ και συγκεκριμένα η αναστολή του TNF-α και η προσωρινή εξάλειψη των Β λεμφοκυττάρων. Α. Αναστολή του TNF-α στην ιδιοπαθή ΜΣ Σκοπός: Να εκτιμηθεί η ασφάλεια, η ανοχή και το πιθανό θεραπευτικό όφελος από τη χορήγηση ενός αναστολέα του TNF-α, του Etarnecept (ET), στη θεραπεία της ιδιοπαθούς ΜΣ. Ασθενείς-Μέθοδοι: Οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη ΜΣ και νεφρωσικού επιπέδου πρωτεϊνουρία ήταν υποψήφιοι για ένταξη στη μελέτη εάν είχαν κάθαρση κρεατινίνης >50 ml/min. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν: θεραπεία με στεροειδή ή κυκλοσπορίνη το προηγούμενο 3μηνο, ή κυτταροτοξικά φάρμακα το 6μηνο πριν την ένταξη στη μελέτη. Το Etanercept χορηγούνταν υποδορίως 2 φορές την εβδομάδα, σε δόση 25 mg για 3 μήνες. Τα επίπεδα των: TNF-α, Ιντερλευκίνη-1 (IL-1), Ιντερλευκίνη-6 (IL-6), Ιντερλευκίνη-10 (IL-10), διαλυτό ενδοκυττάριο μόριο προσκόλλησης τύπου-1 (sICAM-1), E-selectin, και η διαλυτή μορφή του υποδοχέα- 55 του TNF-α, (s-TNFR-55), μετρούνταν στο πλάσμα κατά την είσοδο στη μελέτη και ακολούθως στους μήνες 3, 6, και 9 μετά την έναρξη της θεραπείας. Αποτελέσματα: Δώδεκα ασθενείς εισήχθησαν στη μελέτη (4 γυναίκες/8 άνδρες) σε μέσο χρόνο από τη διάγνωση 8.3 μήνες. Η θεραπεία με το ΕΤ έγινε καλά ανεκτή. Δεν παρατηρήθηκαν λοιμώξεις ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες στη διάρκεια της θεραπείας και της μετέπειτα παρακολούθησης. Δύο ασθενείς πέτυχαν πλήρη ύφεση της πρωτεϊνουρίας, η οποία διατηρήθηκε για τουλάχιστον 4 χρόνια. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μεταβολή στα επίπεδα των TNF-α, IL-1, IL-6 IL- 8 και IL-10 κατά τη διάρκεια της μελέτης. Παρομοίως, τα επίπεδα των E-selectin και sICAM-1 δεν μεταβλήθηκαν σημαντικά μετά την θεραπεία. Παρότι τα επίπεδα του -66- υποδοχέα sTNFR-55 δεν παρουσίασαν μεταβολή 3 και 6 μήνες μετά τη θεραπεία, μια στατιστικά σημαντική μεταβολή παρατηρήθηκε 9 μήνες μετά την θεραπεία (μέση διαφορά από την τιμή εκκίνησης: 334 ± 527pg/ml, p=0.028) Συμπέρασμα: Βραχύχρονη χορήγηση ET σε μια μικρή σειρά ασθενών με ιδιοπαθή ΜΣ φάνηκε να είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Το σύστημα του TNF-α ανεστάλη, όπως διαπιστώθηκε από την μείωση των επιπέδων του υποδοχέα του sTNFR-55, αλλά δεν συνοδεύτηκε από θεραπευτικό όφελος Β. Εξάλειψη των Β Λεμφοκυττάρων στην ιδιοπαθή ΜΣ Σκοπός: Να αξιολογηθεί η δραστικότητα του μονοκλωνικού αντισώματος Rituximab, στη θεραπεία της ιδιοπαθούς ΜΣ, καθώς και να μελετηθούν οι ενδεχόμενες μεταβολές των λεμφοκυττάρων που ακολουθούν. Ασθενείς-Μέθοδοι: Οι ασθενείς με ιστολογικά επιβεβαιωμένη ΜΣ θεωρούνταν υποψήφιοι για ένταξη στη μελέτη εάν είχαν ελάχιστη πρωτεϊνουρία 3 g/24ωρο, υπολογιζόμενη CrCl >30 ml/min/1.73m2 και ηλικία >18 έτη. Ασθενείς με ενεργό ή μη θεραπευμένη οξεία ή χρόνια λοίμωξη, ή με ιστορικό πρόσφατης θεραπείας με κυτταροτοξικά φάρμακα (χλωραμβουκίλη, κυκλοφωσφαμίδη) αποκλείσθηκαν.