Φαρμακοκινητική μελέτη και τοξικότητα των COX-2 αναστολέων στο καρδιαγγειακό σύστημα επιμύων

Abstract

The objective of our study was to verify if COX-2 inhibitors, during chronic administration, cause cardiac toxic effects to experimental animals by determining biochemical, toxicological and histological changes in correlation with administration time. In our study we tried to determinate rofecoxib concentration in rat blood serum after subcutaneous administration of rofecoxib in four groups of male Wistar rats at a dose of 25mg/kg W.B once daily, for 10, 20, 30 and 45 days. The other four groups received vehicle. In the toxicological part, a new HPLC-UV method for the detection and quantitative determination of rofecoxib in rat serum was developed. Only after 45 days, the plasma concentration was statistically significant increased (p=0,0027). All plasma levels of SGOT/SGPT, Creatine-phosphokinase, (CPK), C-reactive protein, (CRP) and troponin became statistically significant higher after the tenth day of treatment. The biochemical part of the study marked out statistically significant differences of all biochemical indicators in rat blood serum between rofecoxib and control groups, which are time-dependent, with the exception of plasma cholesterol and triglycerides. The histological part did not detect any histological or morphological differences of rat myocardium in light microscopy.

Σκοπός αυτής της διατριβής ήταν η μελέτη της επίδρασης των COX-2 αναστολέων στο καρδιαγγειακό σύστημα επίμυων, καθορίζοντας τις βιοχημικές, τοξικολογικές και ιστολογικές αλλαγές σε σχέση με το χρονικό διάστημα χορήγησης. Προσδιορίσθηκαν οι συγκεντρώσεις της ροφεκοξίμπης στον ορό αίματος επίμυων μετά από την υποδόρια χορήγησή της σε 4 ομάδες αρσενικών επίμυων Wistar σε δόση 25mg/kg Β.Σ εφάπαξ για 10, 20, 30 και 45 ημέρες. Άλλες 4 ομάδες χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Στο τοξικολογικό μέρος αναπτύχθηκε μια νέα πρωτότυπη HPLC-UV μέθοδος για την ανίχνευση και τον ποσοτικό προσδιορισμό της ροφεκοξίμπης. Στις 45 ημέρες, η συγκέντρωση της ροφεκοξίμπης ήταν στατιστικώς σημαντική (p=0,0027). Στο βιοχημικό μέρος σημειώθηκαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές όλων των βιοχημικών δεικτών της καρδιαγγειακής και μεταβολικής δυσλειτουργίας (SGOT/SGPT, CPK, CRP και τροπονίνη) που ήταν χρονο-εξαρτώμενες, με εξαίρεση τη χοληστερόλη και τα τριγλυκερίδια, που οι τιμές τους παρουσίασαν διακυμάνσεις. Η ιστολογική μελέτη δεν ανίχνευσε ιστολογικές και δομικές αλλοιώσεις στο μυοκάρδιο των πειραματοζώων σε σχέση με των μαρτύρων στο οπτικό μικροσκόπιο.