Αξιολόγηση της γονοτοξικότητας ψυχοθεραπευτικών σκευασμάτων σε λεμφοκύτταρα ανθρώπου

Abstract

This thesis attempts to study the cytogenetic effects of some of the most known psychoactive substances in cultures of peripheral blood lymphocytes from healthy blood donors (in vitro study). In particular, we investigated the activity of nine substances, representative of the main categories of psychotherapy drugs: clozapine (CZP), risperidone (RSD), olanzapine (OLZ) and ziprazidone (ZPN), classified as major tranquilizers, diazepam (DZ), alprazolam (AZ), lorazepam (LZ) and Bromazepam (BZ), belonging to mild sedatives and valproic acid (BO), which is mainly used as an antiepileptic drug. Also, we examined the cytogenetic behaviour of four newly composed 1.5-benzodiazepines in the same experimental material. The increased values of the frequency of SCEs and PRI in cultures of peripheral blood lymphocytes from healthy donors, after the effect of the nine established psychotropic drugs studied, demonstrated the genotoxic and cytostatic activity of these substances in “in vitro” experimental model and the concentrations equivalent to those of oral doses respectively. All drugs showed cytotoxicity intended primarily to higher doses, while cytostatic activity, is limited to a few (CZP, ZPN, DZ, AZ, BZ and BO). The 4 studied newly composed 1.5-benzodiazepines showed different cytogenetic behaviour. The results were impressive, as all 3 of them caused suppression of SCEs and showed lack of cytostatic action, while the 4th is proved cytogenetic inactive. These findings confirm the great sensitivity of the method of Sister Chromatide Exchanges and should be the starting point for the application of the cytogenetic control in all medicines.

Στην παρούσα διατριβή γίνεται προσπάθεια να μελετηθεί η κυτταρογενετική επίδραση μερικών γνωστών ψυχοτρόπων ουσιών, στα λεμφοκύτταρα καλλιεργειών περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών (in vitro). Διερευνήθηκε η δραστικότητα εννέα αντιπροσωπευτικών σκευασμάτων, των κυριότερων κατηγοριών ψυχοθεραπευτικών φαρμάκων: κλοζαπίνης (CZP), ρισπεριδόνης (RSD), ολανζαπίνης (OLZ) και ζιπραζιδόνης (ZPN), που κατατάσσονται στα μείζονα ηρεμιστικά, διαζεπάμης (DZ), αλπραζολάμης (AZ), λοραζεπάμης (LZ) και βρωμαζεπάμης (BZ), που ανήκουν στα ήπια ηρεμιστικά και του βαλπροϊκού οξέος (BΟ), που χρησιμοποιείται κυρίως ως αντιεπιληπτικό. Επίσης, εξετάστηκε και η κυτταρογενετική συμπεριφορά τεσσάρων νεοσυντεθεισών 1,5-βενζοδιαζεπινών στο ίδιο πειραματικό υλικό. Η αύξηση των SCEs και η πτώση του PRI στις καλλιέργειες λεμφοκυττάρων περιφερικού αίματος υγιών αιμοδοτών, μετά την επίδραση των εννέα ψυχοφαρμάκων που μελετήσαμε, αποδεικνύουν τη γονοτοξική και κυτταροστατική δραστικότητα των ουσιών αυτών in vitro και σε συγκεντρώσεις ισοδύναμες με τις από του στόματος χορηγούμενες αντίστοιχες δόσεις. Όλα τα μελετώμενα φάρμακα παρουσίασαν κυτταροτοξικότητα κυρίως στις υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις, ενώ η κυτταροστατικότητα περιορίζεται σε μερικά από αυτά (CZP, ZPN, DZ, AZ, BZ και BO). Τα αποτελέσματά των νεοσυντεθεισών 1,5-βενζοδιαζεπινών ήταν εντυπωσιακά, καθώς οι 3 από αυτές προκάλεσαν συμπίεση των SCEs και έλλειψη κυτταροστατικής δράσης, ενώ η 4η αποδείχθηκε κυτταρογενετικά αδρανής.