Η επίδραση του Imatinib Mesylate στη επούλωση των αναστομώσεων παχέος εντέρου: πειραματική μελέτη σε επιμύες

Abstract

Large bowel operations often include by an end-to-end anastomosis in order to maintain the continuity of the peptic system. Leakage of colonic anastomosis is a serious postoperative complication that increases morbidity and mortality rates. Several drugs that have been studied were found to have negative impact on the anastomotic integrity. Imatinib mesylate is a new chemotherapeutic agent which is used against chronic myelogenous leukemia and gastrointestinal stromal tumors. Aim of this experimental study was to investigate the possible negative effect of Imatinib mesylate on the colonic anastomosis. Sixty Wistar rats were divided into two groups of thirty animals each group. The study group was given 50 mg/Kg BW/d Imatinib by gavage starting one-week prior the operation and throughout the experiment. Placebo was administered to the control group in equal amounts. Both groups underwent an end-to-end colon anastomosis. They were further subdivided into subgroups of ten animals each and were sacrificed on the 3d, 7th and 14th postoperative day. The mechanical strength of the anastomosis was assessed by measuring the bursting pressure. The anastomoses were also examined macroscopically and microscopically by the electronic microscope. The serum levels of IL-2, IL-6 and TNF-a were measured in all animals. The findings of the two groups were compared by using Mann-Whitney test. Our results indicate that Imatinib mesylate impairs the integrity of colon anastomosis especially during the inflammatory phase. The negative effects of the drug were minimal of the subgroup that was sacrificed on the 7th p.o day and no differences were found between study and control groups of the 14th p.o. day. We believe that these results could to be the outcome of tPDGFR inhibition by Imatinib mesylate. PDGF is known to be an activator of cells that play an important role in the early phases of wound healing. It is responsible for the recruitment, proliferation and gene expression in macrophages, lymphocells and fibroblasts. Based on results of this experimental study, we could claim that Imatinib mesylate has a negative effect on large bowel anastomosis.

Οι επεμβάσεις του παχέος εντέρου συχνά απαιτούν τη διενέργεια εντεροαναστόμωσης προκειμένου να αποκατασταθεί η συνέχεια του πεπτικού σωλήνα. Η διαφυγή από την αναστόμωση αποτελεί μία από τις συχνότερες επιπλοκές αυτών των επεμβάσεων, η οποία ανεβάζει τα ποσοστά της μετεγχειρητικής νοσηρότητας και θνητότητας. Κατά καιρούς έχουν μελετηθεί αρκετές φαρμακευτικές ουσίες των οποίων η χορήγηση επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων. Η Ιματινίβη αποτελεί ένα χημειοθεραπευτικό φάρμακο νεώτερης γενιάς το οποίο χρησιμοποιείται στην αντιμετώπιση της ΧΜΛ και των GIST. Σκοπός της πειραματικής μελέτης ήταν η διερεύνηση της πιθανής αρνητικής επίδρασης της Ιματινίβης στις αναστομώσεις του παχέος εντέρου σε επίμυες. Χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 60 επίμυες τύπου Wistar οι οποίοι χωρίστηκαν σε 2 ομάδες των 30 πειραματόζωων έκαστη. Η ομάδα μελέτης έλαβε 50mmg/KgBX ημερησίως Ιματινίβης με στοματικό γαστρικό καθετήρα, μία εβδομάδα πριν τη διενέργεια της αναστόμωσης και καθ' όλη τη μετεγχειρητική περίοδο, ως τη θυσία. Η ομάδα αναφοράς έλαβε ίση ποσότητα φυσιολογικού ορού. Όλα τα πειραματόζωα υποβλήθηκαν σε εντεροαναστόμωση και θυσιάστηκαν σε υποομάδες την 3η, 7η και 14η μετεγχειρητική ημέρα. Έγινε εκτίμηση της μηχανικής ισχύος της αναστόμωσης με την μέτρηση της πίεσης διάσπασης. Η φλεγμονώδης αντίδραση που εμφανίζεται στο πρώτο στάδιο της επούλωσης εκτιμήθηκε με την μέτρηση IL-II, IL-6 και TNF-a στον ορό των πειραματόζωων. Τέλος οι αναστομώσεις εκτιμήθηκαν ιστολογικά με τη βοήθεια του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου. Τα ευρήματα συγκρίθηκαν μεταξύ των δύο ομάδων με τη δοκιμασία Mann-Whitney. Το επίπεδο σημαντικότητας ορίστηκε ως το 0,05 και αμφίπλευρο. Από τη μελέτη των αποτελεσμάτων καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι το Imatinib mesylate επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων τις τρεις πρώτες ημέρες μετεγχειρητικά, δηλαδή κατά τη διάρκεια της φλεγμονώδους φάσης. Μικρότερη ήταν η αρνητική επίδραση για την δεύτερη φάση της επούλωσης δηλαδή για τις ομάδες που θυσιάστηκαν την 7η μετεγχειρητική ημέρα ενώ για τα πειραματόζωα της 14ης ημέρας δεν υπήρξε διαφορά. Η επίδραση αυτή αποδόθηκε στην αναστολή του PDGF από το φάρμακο, ο οποίος παίζει ιδιαίτερο ρόλο στην πρώιμη επούλωση. Μέσω της αναστολής αυτής ελαττώνεται ο πολλαπλασιασμός, η μετανάστευση και η λειτουργική ενεργοποίηση των μακροφάγων και των ινοβλαστών, κύτταρα απαραίτητα στην φλεγμονώδη και παραγωγική φάση. Συμπεραίνουμε λοιπόν, ότι η χορήγηση Imatinib mesylate προεγχειρητικά και άμεσα μετεγχειρητικά επηρεάζει αρνητικά την επούλωση των αναστομώσεων του παχέος εντέρου.