Φαρμακοκινητική / φαρμακοδυναμική συσχέτιση της αμοξικιλλίνης στο πρόβατο

Abstract

Amoxicillin (AMX), a semi-synthetic, broad-spectrum α-amino-p-hydroxybenzylpenicillin has been long used in veterinary medical practice for the treatment of bacterial respiratory, urinary, gastrointestinal, dermal, dental and other infections. In sheep therapeutics, AMX is typically administered intramuscularly as its trihydrate form, contained in conventional or long-acting formulations (suspensions). Although published pharmacokinetic studies of AMX in several animal species and humans generally describe a highly variable distribution in several body organs and tissues (i.e. good penetration in kidneys, liver, lungs, muscles, peritoneal, pleural and synovial fluids, etc. versus reduced penetration in the central nervous system, aqueous humour, lacrimal fluid, sweat, saliva and milk), no relevant data exist in sheep. A complete dearth of data is also observed concerning the influence of the formulation type and the injection site on AMX absorption and its pharmacokinetic behavior, after intramuscular administration. Antimicrobials of the β-lactam class are generally described as agents displaying a time-dependent bactericidal activity, the in vivo efficacy of which relies on the achieved value of the therapeutic time (T>MIC) index, defined as the time, expressed as a percentage of the 24 hours post administration, during which drug concentrations exceed the minimal inhibitory concentration (MIC) against the targeted bacterial pathogen. It has been proposed that maximization of AMX bactericidal effect also requires, on occasion, a rise of its levels up to 5 ? MIC; however, such an assumption is yet to be confirmed for pathogen microorganisms isolated from clinical cases in sheep. The present doctoral thesis has been conducted in order to study a) the pharmacokinetics and distribution of AMX in sheep, with use of the tissue cage model, after its intravenous and intramuscular administrations, b) its pharmacodynamics against pathogen microorganisms, responsible for causing severe infections in the specific animal species, and c) the correlation of pharmacokinetic and pharmacodynamic data for the evaluation of the drug’s therapeutic efficacy.

Η αμοξικιλλίνη (ΑΜΧ), μία ημισυνθετική, ευρέος φάσματος α-αμινο-p- υδροξυβενζυλοπενικιλλίνη, χρησιμοποιείται επί μακρόν στην κτηνιατρική πράξη για τη θεραπεία βακτηριακών λοιμώξεων του αναπνευστικού και του ουροποιητικού συστήματος, καθώς και του γαστρεντερικού σωλήνα, του δέρματος, των οδόντων κ.λπ. Στη θεραπευτική του προβάτου χορηγείται κατά κανόνα ενδομυϊκώς, υπό την τριυδρική μορφή της, η οποία και περιέχεται σε ιδιοσκευάσματα (εναιωρήματα) συμβατικής ή μακράς διάρκειας δράσης. Αν και οι μέχρι σήμερα δημοσιευμένες μελέτες της φαρμακοκινητικής της ΑΜΧ σε διάφορα είδη ζώων και στον άνθρωπο περιγράφουν, γενικά, μία υψηλής παραλλακτικότητας κατανομή της στα διάφορα όργανα και ιστούς του σώματος (π.χ. καλή διείσδυση σε νεφρούς, ήπαρ, πνεύμονες, μύς, περιτοναϊκό υγρό, πλευρικό υγρό, αρθρικό υγρό κ.λπ. και μειωμένη διείσδυση σε κεντρικό νευρικό σύστημα, υδατοειδές υγρό, δάκρυα, ιδρώτα, σίελο και γάλα), δεν υπάρχουν αντίστοιχα δεδομένα στα πρόβατα. Πλήρης έλλειψη δεδομένων υπάρχει επίσης και αναφορικά με την επίδραση της επιλογής του τύπου του ιδιοσκευάσματος και του σημείου ενδομυϊκής χορήγησης στην απορρόφηση της ΑΜΧ και ακολούθως στη φαρμακοκινητική συμπεριφορά της. Oι β -λακτάμες γενικά χαρακτηρίζονται ως αντιμικροβιακά φάρμακα με βακτηριοκτόνο δράση εξαρτώμενη από το χρόνο. Κατά συνέπεια, η in vivo αποτελεσματικότητά τους εξαρτάται από την επιτυγχανόμενη τιμή του θεραπευτικού χρόνου (T>MIC), δηλαδή του χρονικού διαστήματος εκφραζόμενου ως ποσοστό του 24ώρου μετά από τη χορήγηση, στο οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου υπερβαίνει την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωσή του (minimal inhibitory concentration, MIC) εναντίον του παθογόνου βακτηρίου-στόχου. Έχει προταθεί ότι η επίτευξη του μέγιστου δυνατού βακτηριοκτόνου αποτελέσματος της ΑΜΧ προϋποθέτει ταυτόχρονα και την άνοδο των επιπέδων της, σε μερικές περιπτώσεις, έως και τα 5 ? MIC, χωρίς ωστόσο το τελευταίο συμπέρασμα να έχει μέχρι σήμερα επιβεβαιωθεί σε παθογόνους μικροοργανισμούς απομονωμένους από κλινικά περιστατικά λοιμώξεων σε πρόβατα. Η παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε με στόχους: α) τη μελέτη της φαρμακοκινητικής και της κατανομής της ΑΜΧ στα πρόβατα, με τη χρήση του προτύπου των κοίλων υποδόριων εμφυτευμάτων, μετά από ενδοφλέβια και ενδομυϊκή χορήγησή της, β) τη μελέτη της φαρμακοδυναμικής της εναντίον παθογόνων μικροοργανισμών, υπεύθυνων για την πρόκληση σοβαρών λοιμώξεων στο συγκεκριμένο είδος ζώου, και γ) τη συσχέτιση των φαρμακοκινητικών και φαρμακοδυναμικών δεδομένων για την εκτίμηση της θεραπευτικής αποτελεσματικότητας της.