Θρομβοπενία στο συστηματικό ερυθηματώδη λύκο:: παθογένεια, κλινικές εκδηλώσεις και προγνωστική αξία

Abstract

Thrombocytopenia in Systemic Lupus Erythematosus (SLE) is a common clinical manifestation affecting up to one third of patients in published cohorts. Anti-platelet antibodies have been implicated in its pathogenesis, as sensitized platelets interact with macrophages through the Fc receptor eliminating them from circulation. Non-specific, immune-complex mediated platelet destruction is also implicated as are antiphospholipid syndrome, thrombotic microangiopathies and hemophagocytic syndrome. A few cases of thrombocytopenia with amegakaryocytic hypoplasia due to antibodies against c-mpl receptor have recently been identified. Pathophysiology has recently been intrigued by frequent findings of anti-thrombopoietin antibodies and faulty hemopoiesis in SLE patients with cytopenias. More specifically, histologic data has shown dysplastic changes and stromal alteration suggesting that bone marrow is a target organ in SLE. In vitro, anti-thrombopoietin antibodies suppress megakryocyte colony formation in a thrombopoietin-dependent mode of action. Hence, a number of SLE patients produce antibodies that are likely to directly neutralize their own TPO, decreasing the effective TPO concentrations for stimulating megakaryopoiesis. Although thrombocytopenia, per se, is a benign complication, with hemorrhagic manifestations being infrequent, it is associated with a more active disease and worse outcome: it marks a subgroup of SLE patients, having a higher risk of irreversible end-organ events throughout their disease course. These patients exhibit a predilection to a distinct pattern of damage, rendering thrombocytopenia a quantitive and qualitative marker of impending damage. Immunosuppressive therapy is required to restore normal platelet counts and treat concomitant organ involvement of other systems. Common therapeutic modalities include corticosteroids, intravenous immunoglobulin (IVIG), cytotoxic agents (mainly cyclophosphamide), immunomodulators (azathioprine) and androgens (Danazol). More recently, B-lymphocyte depletion (anti-CD20 immunotherapy) and mycofenolate mofetil have been successfully used in refractory cases with splenectomy as a last resort should other options fail.

Η θρομβοπενία στο ΣΕΛ είναι πολυπαραγοντικό φαινόμενο όπου αλληλεπιδρούν ανοσολογικοί μηχανισμοί (αντισώματα κατά αιμοπεταλίων, ανοσοσυμπλέγματα, αντισώματα κατά θρομβοποιητίνης) και δευτεροπαθείς βλάβες στο επίπεδο της αιμοποίησης στο μυελό των οστών [1]. Κατά την εμφάνιση της θρομβοπενίας οι ασθενείς (θρομβοπενικοί) έχουν πιο ενεργή νόσο σε σύγκριση με τους μάρτυρες (χωρίς ιστορικό θρομβοπενίας) χρησιμοποιώντας το δείκτη ECLAM. Μάλιστα τιμή ενεργότητας ?4 σχετίζεται με τριπλάσια πιθανότητα εμφάνισης θρομβοπενίας. Παρόμοια αποτελέσματα δίνει και η μελέτη των συστατικών του συμπληρώματος, και χαμηλές τιμές C3 και CH50 συσχετίστηκαν με την εμφάνιση θρομβοπενίας [2]. Επιπλέον το χαμηλό συμπλήρωμα (C3) κατά τη διάγνωση της θρομβοπενίας χαρακτήριζε ασθενείς με τριπλάσιο κίνδυνο υποτροπής της θρομβοπενίας, ανεξάρτητα από τον τύπο της ανοσοκατασταλτικής θεραπείας που χορηγήθηκε [3]. Οι θρομβοπενικοί ασθενείς χαρακτηρίζονται από διπλάσιο κίνδυνο τελικών συμβαμάτων ο οποίος παραμένει υψηλός σε όλη τη διάρκεια της νόσου τους.. Επιπλέον εμφανίζουν και ποιοτικές διαφορές στον τύπο της βλάβης με προεξάρχουσες τις νεφρικές (τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια, βαριά πρωτεϊνουρία, μειωμένη νεφρική κάθαρση), τις καρδιολογικές επιπλοκές και άλλες. Η θρομβοπενία σαν ποιοτικό χαρακτηριστικό, εμφανίζεται σαν δείκτης επικείμενης αθροιστικής νοσηρότητας, προσδιορίζοντας μια ομάδα ασθενών των οποίων η κλινική πορεία επιβαρύνεται από μη αντιστρεπτές βλάβες οργάνων-στόχων [4]. Στο 39% των ασθενών με ΣΕΛ ανιχνεύθηκαν αντισώματα κατά θρομβοποιητίνης, τα οποία συσχετίσθηκαν με χαμηλότερα επίπεδα θρομβοποιητίνης στον ορό και χαμηλότερες μέσες τιμές αιμοπεταλίων σε μακροχρόνια παρακολούθηση. Αντισώματα κατά γλυκοπρωτεινών της μεμβράνης των αιμοπεταλίων ανιχνεύθηκαν σε ποσοστό 40% θρομβοπενικών και μη ασθενών, αλλά απουσίαζαν χαρακτηριστικά από τους ασθενείς που ανέκαμψαν από τη θρομβοπενία, γεγονός που ενισχύει τoν παθογενετικό τους ρόλο. Και οι δυο τύποι αντισωμάτων δεν παρατηρήθηκαν στις ομάδες ελέγχου, που συναποτελούσαν ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και πρωτοπαθές σύνδρομο Sjogren. Στο μυελό των οστών των θρομβοπενικών ασθενών, κυρίαρχα ευρήματα ήταν οι διαταραχές της αιμοποίησης (μειωμένη κυτταροβρίθεια, δυσπλαστικές αλλοιώσεις) και οι στρωματικές αλλοιώσεις (οίδημα, αιμορραγία, ίνωση). Τα μεγακαρυοκύτταρα ήταν φυσιολογικά η μειωμένα σε αριθμό, υπολοβιώδη και πυκνωτικά, σε αντίθεση με τα μεγακαρυοκύτταρα ασθενών με ιδιοπαθή θρομβοπενική πορφύρα που ηταν φυσιολογικά σε αριθμό και μορφολογία, χωρίς συνύπαρξη συνοδών στρωματικών αλλοιώσεων [5]. Τέλος, επιβεβαιώθηκε ίn vitro, οτι τα αντισώματα έναντι θρομβοποιητίνης αναστέλλουν την ωρίμανση των αποικιών της μεγακαρυοκυτταρικής σειράς (CFU-Meg). Πιθανολογείται ότι τα αντισώματα αυτά εξουδετερώνουν την θρομβοποιητίνη, καθώς οι ασθενείς αυτοί έχουν χαμηλότερα επιπεδα στο πλάσμα [6].