Επί της ετερογένειας των πορειών κατανομής και απομάκρυνσης των φαρμάκων

Abstract

In the present PhD thesis, pharmacokinetics is considered in the light of functional and structural heterogeneity of mammalian species. The thesis is divided into three sections. The first two sections deal with the heterogeneous features of drug distribution and the atypical pharmacokinetics of certain drugs. The third section deals with bioequivalence studies for drugs exhibiting “statistical” heterogeneity of pharmacokinetic characteristics, i.e. highly variable drugs. The contents of the nine chapters of the thesis are itemized as follows. The first, introductory, chapter describes the basic principles of pharmacokinetics and reviews the concepts of i) fractals and ii) kinetics in disordered media. In chapter 2, the concept of fractal volume of drug distribution (vf) is introduced to provide a more physiological description of the extent of drug distribution in the body. The novel term vf and the classic apparent volume of distribution (Vap) are further used in allometric studies. In the next chapter, the physiological meaning of vf is extended to express the drug body clearance. A new expression for clearance is defined which is called fractal clearance (CLf) for reasons of uniformity. Allometric equations are developed for CLf and conventional clearance (CL) using a large number of drugs. The predictive performance of Vap, CL, vf, CLf is also examined. Chapter 4 focuses on the development of quantitative structure - pharmacokinetic relationships for the proposed (vf, CLf) and the classic (Vap, CL) pharmacokinetic parameters. A variety of molecular descriptors for a large number of structurally diverse drugs are estimated and analyzed using multivariate statistics (principal component analysis and projection to latent structures). The aim of chapter 5 is to develop quantitative structure - pharmacokinetic relationships for a specific therapeutic drug category, the cephalosporins. In this analysis, apart from multivariate statistics, multiple regression models are also developed. Chapter 6 is focused on the problem of initial mixing of drugs. A physiologically based method is developed for the estimation of recirculatory parameters (e.g. cardiac output) using a partial differential diffusion - convection equation, which describes the initial mixing of drugs in the vascular bed. The proposed method is applied to experimental concentration-time data from bibliography. In chapter 7, stochastic models are used for the description of the atypical kinetics of amiodarone. Several stochastic models are developed and evaluated in comparison with a fractal-based method published recently. In chapter 8 the kinetics of mibefradil, which deviates from the typical non-linear Michaelis-Menten (MM) kinetics, is examined. The enzymatic reaction is considered to take place in disordered media and a modified expression of the MM equation is proposed since the MM “constant” behaves like a time coefficient in these media. Finally, in chapter 9 novel scaled bioequivalence limits are proposed based on intrasubject variability and the geometric mean ratio for the pharmacokinetic parameters of the test and reference formulation. The behavior of the novel methods is studied in comparison with other approaches based on scaled limits and the classic unscaled method.

Στην παρούσα μελέτη, αναπτύχθηκε μια νέα λογική προκειμένου να σχεδιαστούν κλιμακούμενες μέθοδοι που να παρουσιάζουν υψηλή στατιστική ισχύ σε συνθήκες πραγματικής ΒΕ ενσωματώνοντας επίσης τα κριτήρια ενός αποτελεσματικού περιορισμού των αποδεκτών τιμών GMR. Τα όρια της ΒΕ κλιμακώνονται χρησιμοποιώντας ένα GMR-εξαρτώμενο πολλαπλάσιο της μεταβλητότητας. Εφαρμόζεται ένα κριτήριο περιορισμού που εκφράζεται, είτε ως σταθερό πολλαπλάσιο του στόχου ln(1.25), είτε ως συνάρτηση της τιμής GMR που υπολογίζεται στη μελέτη ΒΕ. Τα νέα όρια BELscG1 και BELsc1G2, σε αντίθεση με το κλασσικό αμετάβλητο BEL, γίνονται ευρύτερα καθώς η μεταβλητότητα αυξάνει, αλλά αυτή η διεύρυνση των ορίων ΒΕ είναι λιγότερο έντονη σε σχέση με τα άλλα κλιμακούμενα όρια ΒΕ που εξετάσθηκαν στην παρούσα μελέτη. Προκειμένου να βελτιωθεί η συμπεριφορά των κλιμακούμενων μεθόδων, είναι δυνατό να θεωρηθούν μία σειρά από διαφορετικές τιμές για τους παράγοντες k1 και k2 στην Εξ.9.7. Τα προκύπτοντα, με αυτόν τον τρόπο, όρια βιοϊσοδυναμίας θα παρουσιάζουν διαφορετική συμπεριφορά, αφού το k1 επηρεάζει την κλίση των κλιμακούμενων ορίων με το CV δηλαδή το βαθμό διεύρυνσης με το επίπεδο της μεταβλητότητας, ενώ το k2 έχει επιπτώσεις στον περιορισμό των αποδεκτών ακραίων τιμών του GMR. Για παράδειγμα μπορούν να σχεδιαστούν κλιμακούμενα όρια ΒΕ θεωρώντας N=32 ή N=36 σαν ένα τυπικό αριθμό ατόμων για την αξιολόγηση της βιοϊσοδυναμίας των φαρμάκων υψηλής μεταβλητότηας.