Κίνδυνοι και επιπλοκές της λήψης τροφοβλαστικού ιστού για προγεννητικό έλεγχο κατά το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης

Abstract

OBJECTIVE: To assess clinical complications, fetal loss rates, feasibility and risk factors associated with chorionic villus sampling (CVS) during the first trimester (9+0 - 13+6 weeks) and compare pregnancy outcomes with genetic amniocentesis during the second trimester in a University tertiary referral centre. MATERIALS-METHODS: An observational cohort study of all CVS and amniocentesis procedures for singleton and twin pregnancies was conducted during the first and second trimester respectively, from 1992–2005 at the first Department of Obstetrics and Gynaecology of University of Athens, in Alexandra Hospital. Clinical follow-up was completed for every pregnancy up to the neonatal period. Regarding singleton pregnancies a total of 4277 cases of CVS, 6915 cases of amniocentesis and 1157 low risk non-intervention group were assessed. All CVS procedures were done with the transabdominal technique. During the same period 67 twin pregnancies underwent CVS during the first trimester. STATISTICAL ANALYSIS: x2 test and Fisher's exact tests were used for the assessment of qualitative parameters. Logistic regression analysis was used to analyze risk factors for fetal losses. Year of procedure, maternal age, parity, gestational age at procedure and risk factors for fetal losses were controlled for multivariate logistic regression models. Z-Tests were used to assess clinical outcomes between the study groups adjusting fetal loss rates with the background risk of the control group (nuchal translucency group). RESULTS: There were 3132 cases of CVS, 6595 cases of amniocentesis and 1152 cases of non-interventional nuchal scans performed during the study period with complete follow-up. In addition, a group of 55 CVS procedures performed on twin pregnancies during the first trimester was assessed. The overall loss rates for singleton pregnancies (spontaneous miscarriages and endometrial deaths) were 3,32% for CVS and 1,99% for amniocentesis (P<.001). Women with a history of an increased risk for chromosomal abnormality of more than 35 years and women with significant bleeding before the procedure had a significantly higher risk for fetal loss. Increased fetal losses were found in cases with an additional invasive procedure due to laboratory failure or ambiguous results, cases of confined placental mosaicism and cases where the sampling was technically difficult. The optimal gestational age for CVS was the 11⁺¹ week of pregnancy. A significant association was found between CVS performed for women of over 35 years old and severe preeclampsia. When examined by 3-4 year intervals with similar number of CVS procedures in each one, there was a statistically significant decrease in the CVS loss rate (P<0.001) over time. Although the total pregnancy loss rate after CVS over the entire study period was higher than from amniocentesis, in the second half of the study, 1998 to 2005, there was no significant difference between the two procedures (0,4% with p=0,316). A parallel significant decline of failed samplings and additional invasive procedures was observed. For twin pregnancies, where selective feticide was not carried out, pregnancy loss rate was 4,7%. Pregnancy loss rates following CVS in twin pregnancies were not statistically different from singleton pregnancies (p=0,557). CONCLUSIONS: Chorionic villus sampling has gained a growing popularity since its inception as a means of rapid prenatal diagnosis in early pregnancy. However, this method together with other invasive procedures is not without clinical risks for both the mother and the fetus. In any case the risk for fetal abnormality should be assessed against the risk of developing a complication after the procedure, including the risk of losing a normal pregnancy. The assessment of the feasibility and safety of CVS during the first trimester showed: 1. When performed in specialized, highly experienced prenatal diagnosis centers, the additional fetal loss rates between CVS and amniocentesis were not different, ranging between 0,5 and 1%. There was no increase of limb reduction defects. 2. Extra caution should be given to women of over 35 years old presenting with a history of significant vaginal bleeding due to the increased fetal loss rates observed. 3. There appears to be an association between chorionic villus sampling and severe preeclampsia, eclampsia and HELLP syndrome, particularly for women over 35 years old. Appropriate follow-up should be implemented for these women. 4. The “learning curve” of CVS appears to be substantial, requiring approximately 400 cases, underlying the paramount importance of training under close supervision from senior and experienced operators. 5. First trimester CVS in twin pregnancies should be performed only by experienced operators, taking into account the selectivity rules, and fetoplacental mapping. Fetal loss rates are comparable with those found after CVS for singleton pregnancies. However, CVS in twins require more frequently further investigation than from singletons due to uncertain results related to sampling problems and confirmation of doubtful results. These results are informative for healthcare practitioners and for patient’s counselling, hoping to provide the appropriate and up to date information regarding the risks of chorionic villus sampling during the first trimester.

ΣΚΟΠΟΣ: Να εκτιμηθούν οι κλινικές επιπλοκές, οι εμβρυϊκές απώλειες, η αποτελεσματικότητα και οι παράγοντες κινδύνου για δυσμενή έκβαση της κύησης μετά από λήψη τροφοβλάστης κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (9+0 - 13+6) και να συγκριθεί η έκβασή τους με την έκβαση των κυήσεων μετά από αμνιοπαρακέντηση στο δεύτερο τρίμηνο της κύησης σε κέντρο προγεννητικού ελέγχου Πανεπιστημιακού νοσοκομείου. ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ: Στην Α΄Μαιευτική & Γυναικολογική Κλινικής του Πανεπιστημίου Αθηνών, του Νοσοκομείου «ΑΛΕΞΑΝΔΡΑ», από τον Ιανουάριο του 1992 έως και τον Δεκέμβριο του 2005, έλαβε χώρα προοπτική έρευνα παρατήρησης όλων των λήψεων τροφοβλάστης και αμνιοπαρακεντήσεων κατά την διάρκεια του πρώτου και δεύτερου τριμήνου της κύησης αντίστοιχα, για προγεννητικό έλεγχο γενετικών ανωμαλιών σε μονήρεις και δίδυμες κυήσεις. Για κάθε κύηση συμπληρώθηκε πλήρες ιστορικό μέχρι και την νεογνική περίοδο. Όσον αφορά τις μονήρεις κυήσεις, εξετάστηκαν 4277 λήψεις τροφοβλάστης, 6915 αμνιοπαρακεντήσεις, καθώς επίσης και 1157 κυήσεις χαμηλού κινδύνου για γενετικές ανωμαλίες, στις οποίες δεν έγινε κανένας επεμβατικός έλεγχος. Όλες οι λήψεις τροφοβλάστης έγιναν με την διακοιλιακή τεχνική. Παράλληλα έγινε ο έλεγχος 67 διδύμων κυήσεων, στις οποίες έγινε λήψη τροφοβλάστης στο πρώτο τρίμηνο. ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ: Για τον έλεγχο της σχέσης ποιοτικών μεταβλητών χρησιμοποιήθηκαν χ2 και Fisher’s exact tests. Για τον έλεγχο της σχέσης των υπό μελέτη παραγόντων με τις εμβρυϊκές απώλειες χρησιμοποιήθηκε αρχικά μονομεταβλητή ανάλυση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης (logistic regression analysis) με εξαρτημένη μεταβλητή τις εμβρυϊκές απώλειες. Τα δεδομένα μοντελοποιήθηκαν με πολυμεταβλητή (multiple) ανάλυση λογαριθμιστικής παλινδρόμησης, προκειμένου να ανευρεθούν ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες για τις απώλειες κυήσεων. Για τη σύγκριση των εμβρυϊκών απωλειών μεταξύ των ομάδων μελέτης (λήψη τροφοβλάστης έναντι αμνιοπαρακέντησης δευτέρου τριμήνου) διορθώνοντας το ποσοστό απωλειών με βάση την ομάδα ελέγχου (αυχενικής διαφάνειας), χρησιμοποιήθηκαν z-tests. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Από το σύνολο των περιστατικών για την παρούσα μελέτη, μετά την εξαίρεση των γυναικών οι οποίες προχώρησαν σε διακοπή της κύησης, παρέμειναν προς ανάλυση 3132 κυήσεις με λήψη τροφοβλάστη, 6595 κυήσεις με αμνιοπαρακέντηση και 1152 κυήσεις χωρίς επεμβατικούς ελέγχους. Στο σύνολο της μελέτης, οι απώλειες κυήσεων μετά από λήψη τροφοβλάστη ήταν σημαντικά περισσότερες σε σχέση με την ομάδα αμνιοπαρακέντησης (3,32% έναντι 1,99 αντίστοιχα με p<0,001). Γυναίκες με ιστορικό σημαντικής κολπικής αιμόρροιας προ της επέμβασης, εμφάνισαν στατιστικά σημαντική αύξηση του κινδύνου για εμβρυϊκή απώλεια κατά 4 φορές (p=0,003). Άλλοι, παράγοντες οι οποίοι βρέθηκαν να σχετίζονται με αύξηση του κινδύνου για δυσμενή έκβαση ήταν η προχωρημένη ηλικία της μητέρας (άνω των 35 ετών), ο δεύτερος επεμβατικός έλεγχος λόγω αποτυχημένης λήψης ή αμφίβολων αποτελεσμάτων και η τεχνικά δύσκολη λήψη επαρκούς ποσότητας χοριακών λαχνών. Η ηλικία κύησης με τις λιγότερες απώλειες ήταν οι 11⁺¹ εβδομάδες κύησης. Στις κυήσεις στις οποίες ανιχνεύτηκε ψευδομωσαϊκισμός, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερος κίνδυνος για εμβρυϊκές απώλειες αλλά και για εκδήλωση προεκλαμψίας. Επίσης, βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση μεταξύ λήψης τροφοβλάστης σε γυναίκες άνω των 35 ετών και εμφάνισης σοβαρού βαθμού προεκλαμψίας, εκλαμψίας και συνδρόμου HELLP. Όταν οι λήψεις τροφοβλάστης εξετάστηκαν ανά περιόδους 3-4 ετών, οι κίνδυνος εμβρυϊκών απωλειών εμφάνισε στατιστικά σημαντική μείωση κατά την διάρκεια της μελέτης (από 5,64% των ετών 1992-1995 στο 1,71% ετών 2002-2005, p for trend <0,001). Παρόλο που οι εμβρυϊκές απώλειες μετά από CVS ήταν πάντα μεγαλύτερες από αυτές της αμνιοπαρακέντησης, η διαφορά των απωλειών κατά την διάρκεια του δεύτερου μισού της μελέτες 1998-2002 (0,4%), δεν ήταν στατιστικά σημαντική (p=0,316). Σημαντική μείωση παρατηρήθηκε και στις αποτυχημένες λήψεις τροφοβλαστικού ιστού αλλά και στις περιπτώσεις δεύτερου επεμβατικού ελέγχου (p for trend <0,001). Οι απώλειες της κύησης μετά από λήψη τροφοβλάστης σε δίδυμες κυήσεις στις οποίες δεν έγινε εκλεκτική μείωση εμβρύου ήταν 4,7%. Οι απώλειες αυτές παρότι μεγαλύτερες από τις απώλειες σε μονήρεις κυήσεις (3,32%), δεν βρέθηκε να είναι στατιστικά σημαντικές (p=0,557). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Η λήψη χοριακών λαχνών (Chorionic Villus Sampling-CVS) κερδίζει ολοένα και περισσότερο την προτίμηση ως τη μέθοδο πρώτης εκλογής για προγεννητική διάγνωση γενετικών ανωμαλιών στα αρχικά στάδια της κύησης. Όμως, η λήψη τροφοβλάστης όπως και οι άλλες επεμβατικές μέθοδοι δεν είναι άμοιρες επιπλοκών και κλινικών κινδύνων, τόσο για τη μητέρα όσο και για το έμβρυο. Σε κάθε περίπτωση, η απόφαση για επεμβατικό έλεγχο θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη, από τη μία πλευρά την πιθανότητα για ένα μη φυσιολογικό αποτέλεσμα και από την άλλη την πιθανότητα για την εμφάνιση κάποιας επιπλοκής, συμπεριλαμβανομένου και του κινδύνου απώλειας μίας φυσιολογικής κύησης. Όμως η έγκαιρη προσφορά διάγνωσης νωρίς στην κύηση αποτελεί το συγκριτικό πλεονέκτημα σε σχέση με τις άλλες μεθόδους διάγνωσης στο δεύτερο τρίμηνο. Η ανάλυση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της μεθόδου αυτής κατά την διάρκεια του πρώτου τριμήνου έδειξε ότι: 1. Οι συνολικές απώλειες κυήσεων μετά από λήψη τροφοβλάστης στο πρώτο τρίμηνο δεν διαφέρουν από τις αντίστοιχες των αμνιοπαρακεντήσεων στο δεύτερο τρίμηνο όταν εκτελούνται σε εξειδικευμένα κέντρα προγεννητικού ελέγχου με μεγάλη εμπειρία και κυμαίνονται μεταξύ 0,5 με 1% επί του βασικού κινδύνου. 2. Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δίδεται σε γυναίκες άνω των 35 ετών με ιστορικό σημαντικής κολπικής αιμόρροιας, λόγω του αυξημένου κινδύνου για εμβρυϊκή απώλεια μετά την επέμβαση. 3. Υπάρχουν ενδείξεις συσχέτισης μεταξύ λήψης τροφοβλάστης στο πρώτο τρίμηνο και εκδήλωσης σοβαρού βαθμού προεκλαμψίας, εκλαμψίας και συνδρόμου HELLP. Ιδιαίτερη προσοχή και παρακολούθηση θα πρέπει να δίδεται σε γυναίκες άνω των 35 ετών οι οποίες υποβάλλονται σε λήψη τροφοβλάστης. 4. Η ‘καμπύλη εκμάθησης’ της λήψης τροφοβλάστης στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης είναι σχετικά μεγάλη, αποτελούμενη από περίπου 400 περιστατικά, αναδεικνύοντας τον σημαντικό ρόλο προγραμμάτων εκπαίδευσης και παρακολούθησης των ειδικευομένων εξεταστών. 5. Η λήψη τροφοβλάστης στις δίδυμες κυήσεις θα πρέπει να γίνεται από έμπειρους εξεταστές μόνο, λαμβάνοντας υπόψη τους υπερηχογραφικούς κανόνες χαρτογράφησης του κάθε πλακούντα και των εμβρύων. Αν και οι απώλειες κύησης φαίνεται ότι είναι παρόμοιες με αυτές των απλών κυήσεων, η ανάγκη για περαιτέρω επεμβατικό έλεγχο είναι μεγαλύτερη, κυρίως λόγω διαγνωστικών αμφιβολιών, επαλήθευσης αποτελεσμάτων και περιστατικών χρωμοσωμικού μωσαϊκισμού. Πιστεύεται ότι οι πληροφορίες αυτές, θα βοηθήσουν ουσιαστικά τις μέλλουσες μητέρες, αλλά και τους ιατρούς τους, να κατανοήσουν με τον καλύτερο δυνατό τρόπο την αποτελεσματικότητα, αλλά και τους σχετικούς κινδύνους της επέμβασης, να προσαρμόσουν τις επιλογές τους και να λάβουν τις καταλληλότερες για την κάθε περίσταση αποφάσεις, βασιζόμενοι πλέον σε αυτές τις νέες, τεκμηριωμένες ενδείξεις της παρούσας μελέτης του ελληνικού πληθυσμού.