Η περιοχική ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία του προχωρημένου καρκίνου της ουροδόχου κύστης

Abstract

Locally advanced bladder cancer is a therapeutic challenge for the physician, since 5-years survival does not exceed 45% in such patients. One of the latest developments for the treatment of locally advanced bladder cancer is intra-arterial infusion of chemotherapeutics. It has the following advances: 1) it has not systemic adverse effects, 2) it can be applied to elderly people, 3) it delivers high concentrations of the applied drug into the tumor tissue, 4) it preserves the urinary bladder and 5) it is favored by the anatomical position of the urinary bladder and by its arterial blood supply, that comprises form only one major root, the interior iliac artery. This study was performed to evaluate the therapeutic efficacy and the adverse reactions of the intra-arterial chemotherapy in patients with locally advanced bladder cancer. The study groups were two: Treatment group (32 patients, 30 males and 2 females, mean age of 65.6 years, disease stage T3 or T4) and control group (22 patients which underwent systemic chemotherapy with the M-VEC regimen). The remission of local symptomatology (tumor size, local pain, hematuria, renal insufficiency) and the possibility of post-treatment surgical resection of the tumor were the objectives of the treatment. Intra-arterial chemotherapy was performed after insertion of an in-fuse-a-port catheter in the anterior branch of the interior iliac artery. The catheter was inserted under general anesthesia with a bilateral incision and was tolerated well. No patient suffered from any complication of the surgical procedure. Infusion of epirubicin 10 mg in each catheter was performed at days 1, 2 and 3 and at concurrently intravenous infusion of leucovorin 200 mg and 5-fluorouracil 750 mg was given. Therapy was repeated every 21 days for a total number of four cycles. Results were estimated by clinical examination, cystoscopy and laboratory evaluation. There was a 68.7% total response rate (complete response: 37.5% and partial response: 31.2%). No major side effects were attributed to the intra-arterial chemotherapy. Pelvic pain and hematuria remitted in most patients. In contrast control patients had a 13.6% total response rate (one complete response and two partial responses) and they experienced major adverse effects of the systemic chemotherapy. The difference between the two methods was statistical significant in respect to hematuria remission (p<0.02) and overall response (p<0.03) and intra-arterial chemotherapy leaded to a higher percentage of remission in respect to pain and renal insufficiency (though not statistical significant). In conclusion, intra-arterial chemotherapy for patients with locally advanced bladder cancer 1) is well tolerated, 2) improves quality of life and 3) leads to higher remission rates. In the future the optimization of the method, the precise characterization of inclusion criteria and the selection of the chemotherapeutic drugs that will be applied will lead to further improvement and possibly to better treatment for patients with locally advanced bladder cancer.

Ο προχωρημένος καρκίνος της ουροδόχου κύστεως αποτελεί μια θεραπευτική πρόκληση, αφού τα ποσοστά πενταετούς επιβίωσης με τις καλύτερες διαθέσιμες θεραπευτικές μεθόδους δεν ξεπερνούν το 45%. Μια από τις τελευταίες εξελίξεις στην αντιμετώπιση του προχωρημένου καρκίνου της ουροδόχου κύστης είναι η ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία. Τα πλεονεκτήματά της είναι ότι 1) δεν προκαλεί συστηματικές παρενέργειες, 2) δύναται να εφαρμοστεί και σε άτομα προχωρημένης ηλικίας, 3) επιτυγχάνει υψηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον όγκο 4) διατηρεί την ουροδόχο κύστη (bladder preserving strategy) και 5) ευνοείται από την ανατομική θέση της ουροδόχου κύστεως, αφού υπάρχει μόνο μια οδός τροφοδοσίας, από τις δύο έσω λαγόνιες αρτηρίες. Η παρούσα μελέτη σχεδιάστηκε για να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα και οι τυχόν παρενέργειες της ενδαρτηριακής περιοχικής χημειοθεραπείας σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο της ουροδόχου κύστης. Η μελέτη περιελάμβανε 32 ασθενείς (30 άνδρες και 2 γυναίκες), μέσης ηλικίας 65.6 ετών (47-85) και με στάδιο νόσου Τ3 ήΤ4, όπου η ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία ήταν η ενδεδειγμένη θεραπευτική προσπέλαση. Μελετήθηκε η δυνατότητα της περιοχικής χημειοθεραπείας να βελτιώσει τα τοπικά προβλήματα (όγκος, αιματουρία, πόνος και ουραιμία) ή/και να οδηγήσει σε χειρουργική αφαίρεση ανεγχείρητους όγκους, μετά την επιτυχή συρρίκνωση αυτών. Σαν ομάδα μαρτύρων χρησιμοποιήθηκαν 22 ασθενείς με το ίδιο στάδιο νόσου που υπεβλήθησαν σε συστηματική χημειοθεραπεία με το καθιερωμένο θεραπευτικό σχήμα Μ-VEC (Μεθοτρεξάτη, Βινβλαστίνη, Επιρουμπικίνη και Σισπλατίνη). Η ενδαρτηριακή χημειοθεραπεία έγινε μετά την τοποθέτηση καθετήρα τύπου infuse-a-port στον πρόσθιο κλάδο της έσω λαγονίου αρτηρίας, αμφοτερόπλευρα, κάτω από γενική αναισθησία, με τομή στα σημεία McBurney. Η επέμβαση ήταν καλά ανεκτή σε όλους τους ασθενείς χωρίς να παρουσιαστούν σημαντικές παρενέργειες. Στη συνέχεια έγινε έγχυση epirubicin 10 mg σε κάθε πλευρά για τρεις μέρες και συγχρόνως ενδοφλέβια χορήγηση 5-fluorouracil 750 mg και leucovorin 200 mg επίσης για τρεις μέρες. Ο κύκλος επαναλήφθηκε κάθε 21 ημέρες και για 4 συνολικά κύκλους. Η εκτίμηση των αποτελεσμάτων έγινε με κλινική εξέταση, κυστεοσκόπηση και εργαστηριακό έλεγχο. Πλήρης ανταπόκριση επιτεύχθηκε σε 12 ασθενείς (37.5%), μερική σε 10 ασθενείς (31.2%), στάσιμη νόσος σε 8 ασθενείς (25%) και επιδεινούμενη νόσος σε 2 ασθενείς (6.3%). Η μέθοδος ήταν πολύ καλά ανεκτή, χωρίς σημαντικές επιπλοκές και έθεσε υπό έλεγχο τόσο την αιματουρία όσο και το πυελικό άλγος. Σε αντίθεση με τα παραπάνω, στην ομάδα μαρτύρων πλήρης ύφεση επιτεύχθηκε σε 1 ασθενή (4.5%), μερική σε 2 (9.1%) και οι υπόλοιποι είχαν στάσιμη ή επιδεινούμενη νόσο, ενώ σημαντικά μεγάλο ποσοστό εμφάνισε παρενέργειες της συστηματικής χημειοθεραπείας. Η διαφορά των δύο μεθόδων ήταν στατιστικά σημαντική (μέθοδος χ2) ως προς την επιτυχία ύφεσης της αιματουρίας (p<0.02) και την όλη ανταπόκριση (p<0.03) και μη στατιστικά σημαντική ως προς την καταπολέμηση του πόνου και την αποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας. Συμπερασματικά, σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο καρκίνο της ουροδόχου κύστης, η εφαρμογή της περιοχικής χημειοθεραπείας φαίνεται να βελτιώνει την κλινική εικόνα, να οδηγεί την νόσο σε ύφεση και να καλυτερεύει την ποιότητα ζωής των ασθενών ενώ δεν επηρεάζει σημαντικά τον ασθενή με το γεγονός ότι διατηρεί την ουροδόχο κύστη και δεν εμφανίζει σημαντικές παρενέργειες. Η περαιτέρω βελτίωση της μεθόδου, ο ακριβής καθορισμός των ενδείξεων και η καλύτερη επιλογή των χημειοθεραπευτικών, αποτελούν τους στόχους του μέλλοντος.