Μελέτη των βιοχημικών δεικτών οστικού μεταβολισμού σε πρόωρα νεογνά μετά από χορήγηση γλυκοκορτικοστεροειδών στη μητέρα κατά τη διάρκεια της κύησης για την πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστιής δυσχέρειας

Abstract

Administration of corticosteroids to pregnant women at risk of early preterm birth is one of the most important therapies in perinatal medicine. Randomized trials have demonstrated that antenatal glucocorticoid therapy accelerates fetal lung maturation and improves infant short term outcome following preterm birth by reducing respiratory distress syndrome, periventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis and neonatal death. However, the growing use of glucocorticoids in the perinatal period has become an issue of extreme concern because of the potential of adverse consequences. It is well recognized from animal-based and clinical studies that glucocorticoid treatment can result in undesirable effects, one of which is changes in bone metabolism. At the present time, little is known about the effects of antenatal corticosteroid administration on bone turnover of the fetus and newborn. Specific biochemical markers of bone metabolism allow assessment of changes in bone turnover. The biochemical markers of bone formation in use include osteocalcin (OC), and the propeptide of collagen type I, carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP). Similarly, the cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen (ICTP) is used as a marker of bone resorption. The aim of this study was to evaluate the effects of antenatal glucocorticoids exposure on bone turnover in preterm infants. 55 preterm infants with a gestational age of 24 to 34 weeks participated in the study. To detect possible alterations in neonatal bone turnover as a result of antenatal glucocorticoid exposure, we compared preterm neonates of mothers treated with glucocorticoid during pregnancy with neonates without exposure to corticosteroid. Of the study sample, 31 neonates exposed to antenatal glucocorticoid therapy; control group consisted of 24 neonates without antenatal exposure. There were no significant differences between the groups in clinical characteristics and anthropometric variables. We studied blood levels of osteocalcin (OC), carboxyterminal propeptide of type I procollagen (PICP), and carboxyterminal telopeptide of type I collagen (ICTP) at the time of delivery, on postnatal day 10 and at 2 and 4 months of life. Results: Comparing the groups, we found that glucocorticoid exposed neonates had significantly lower serum PICP levels at birth compared with neonates without corticosteroid exposure (3425.6 ± 1278.9 versus 4385.73 ± 987.6 ng/mL, respectively, p = 0.014). The other bone markers studied at birth showed no significant difference among the two groups. The levels of bone markers increased progressively on the first days of life. There were no significant differences between groups in bone markers at 10 days, 2 and 4 months of life. We found no significant difference on bone markers between groups of infants exposed to single or repeated maternal corticosteroid treatments. Conclusion: Antenatal glucocorticoid treatments are suggested to have a negative impact on fetal bone formation as reflected by low PICP levels at birth. However, this negative effect on bone markers seems to be a temporary effect that subsides on the first days of life and beyond that.

Η οστεοπόρωση αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας. Ποικίλοι παράγοντες κατά την εμβρυϊκή και παιδική ηλικία, επιδρούν στον οστικό μεταβολισμό και σχετίζονται με την ανάπτυξη οστεοπόρωσης στην ενήλικο ζωή. Τα πρόωρα νεογνά βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να αναπτύξουν οστεοπενία καθώς το μεγαλύτερο ποσοστό οστικού σχηματισμού κατά την εμβρυϊκή περίοδο πραγματοποιείται το τρίτο τρίμηνο της κύησης. Ο καθορισμός των παραγόντων κινδύνου που η ύπαρξή τους κατά την εμβρυϊκή περίοδο έχει συσχετιστεί με διαταραχές στο μεταβολισμό των οστών του εμβρύου και του νεογνού έχει ιδιαίτερη σημασία. Η αποφυγή αυτών των παραγόντων κατά την περιγεννητική περίοδο ενδέχεται να οδηγήσει σε μείωση της συχνότητας εμφάνισης καταγμάτων κατά την παιδική ηλικία και σε μείωση της εμφάνισης οστεοπόρωσης στην ενήλικο ζωή. Επίσης, είναι σημαντικό να ανιχνευτούν τα παιδιά που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν οστεοπόρωση κατά την ενήλικο ζωή και να γίνει προσπάθεια ώστε να αποκτήσουν την μέγιστη οστική μάζα την περίοδο της ανάπτυξης. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού, αποτελεί μία από τις σημαντικότερες εξελίξεις της περιγεννητικής ιατρικής και συνέβαλε σημαντικά στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας των πρόωρων νεογνών. Παραταύτα, οι συνέπειες που έχει η προγεννητική χορήγηση κορτικοστεροειδών για το έμβρυο και το νεογνό δεν είναι επακριβώς γνωστές. Σύμφωνα με βιβλιογραφικά δεδομένα, η χορήγηση κορτικοστεροειδών αποτελεί τη συχνότερη αιτία δευτεροπαθούς οστεοπόρωσης και σχετίζεται με διαταραχές του μεταβολισμού των οστών σε όλες τις ηλικιακές ομάδες. Η πιθανή επίδραση των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στον οστικό μεταβολισμό του αναπτυσσόμενου εμβρύου και νεογνού προκαλεί ιδιαίτερο προβληματισμό.Οι βιοχημικοί δείκτες του μεταβολισμού των οστών παρέχουν ακριβείς πληροφορίες για την εκτίμηση του οστικού μεταβολισμού τόσο σε φυσιολογικές όσο και σε παθολογικές καταστάσεις. Η οστεοκαλσίνη (OC) και το C-τελικό προπεπτίδιο του προκολλαγόνου τύπου I (PICP) αποτελούν δείκτες οστικής σύνθεσης, ενώ το C-τελικό τελοπεπτίδιο του κολλαγόνου τύπου I (ICTP) αποτελεί δείκτη οστικής αποδόμησης. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν να εκτιμηθεί αν τα κορτικοστεροειδή που χορηγούνται κατά τη διάρκεια της κύησης σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού προκαλούν διαταραχή του οστικού μεταβολισμού των πρόωρων νεογνών. Υλικό - Μέθοδος. Μελετήθηκαν 55 πρόωρα νεογνά με ηλικία κύησης 24 με 34 εβδομάδες. Τα νεογνά χωρίστηκαν σε δύο ομάδες ανάλογα με το αν είχαν εκτεθεί ή όχι σε κορτικοστεροειδές ενδομήτρια. Το χορηγούμενο σχήμα κορτικοστεροειδούς για την πρόληψη του συνδρόμου αναπνευστικής δυσχέρειας των πρόωρων νεογνών (ΣΑΔ), περιλάμβανε τη χορήγηση στην έγκυο ενδομυϊκά δύο δόσεων βηταμεθαζόνης των 12 mg, με μεσοδιάστημα χορήγησης 12 ώρες. Το δοσολογικό σχήμα επαναλαμβάνονταν σε 7 με 10 ημέρες σε περίπτωση μη εξέλιξης του τοκετού και παραμονής αυξημένου κινδύνου για πρόωρο τοκετό. Πλήρες σχήμα κορτικοστεροειδούς θεωρήθηκε η χορήγηση και των δύο δόσεων βηταμεθαζόνης τουλάχιστον 24 ώρες πριν τον τοκετό. 31 νεογνά αποτέλεσαν την ομάδα των εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές νεογνών ενώ 24 αποτέλεσαν την ομάδα των μη εκτεθειμένων νεογνών (μάρτυρες). Τα νεογνά που εκτέθηκαν σε κορτικοστεροειδές ενδομήτρια χωρίστηκαν σε δύο υποομάδες ανάλογα με τον αριθμό σχημάτων κορτικοστεροειδούς που τους χορηγήθηκε. Εκείνα που εκτέθηκαν μόνο σε 1 πλήρες σχήμα κορτικοστεροειδούς αποτέλεσαν την ομάδα του απλού σχήματος (ν = 12). Τα νεογνά που εκτέθηκαν σε περισσότερα από ένα πλήρη σχήματα κορτικοστεροειδούς ενδομήτρια, αποτέλεσαν την ομάδα των πολλαπλών σχημάτων (ν = 19). Προσδιορίστηκαν στο αίμα των νεογνών οι βιοχημικοί δείκτες οστικής παραγωγής, OC και PICP και ο δείκτης οστικής αποδόμησης, ICTP. Ο προσδιορισμός των δεικτών έγινε αμέσως μετά τη γέννηση και σε ηλικία 10 ημερών, 2 και 4 μηνών. Αποτελέσματα. Κατά τη γέννηση, από τη σύγκριση των μέσων τιμών των βιοχημικών δεικτών οστικού μεταβολισμού μεταξύ των δύο ομάδων διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά των επιπέδων στον ορό του δείκτη οστικής σύνθεσης PICP, μεταξύ των νεογνών που εκτέθηκαν σε κορτικοστεροειδές ενδομήτρια και εκείνων που δεν εκτέθηκαν (3425.6 ± 1278.9 έναντι 4385.73 ± 987.6 ng/ml αντίστοιχα, p = 0.014). Δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά των επιπέδων κατά τη γέννηση, της OC και του ICTP μεταξύ των δύο ομάδων. Οι δύο ομάδες δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά όσον αφορά τα χαρακτηριστικά των νεογνών και των μητέρων. Μετά τη γέννηση, τα επίπεδα των βιοχημικών δεικτών, OC, PICP, και ICTP παρουσίασαν αύξηση και στις δύο ομάδες μελέτης. Συγκεκριμένα, όσον αφορά το δείκτη οστικού σχηματισμού PICP, τα επίπεδά του στον ορό παρουσίασαν αύξηση τις πρώτες ημέρες ζωής στην ομάδα των νεογνών που εκτέθηκαν σε κορτικοστεροειδές ενδομήτρια και εξισώθηκαν με τα επίπεδα των μη εκτεθειμένων νεογνών, πριν τη 10η ημέρα ζωής. Τα επίπεδα του PICP των εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές νεογνών τη 10η ημέρα ζωής δεν διέφεραν στατιστικά σημαντικά από τα επίπεδα των μη εκτεθειμένων νεογνών. Ομοίως, τη 10η ημέρα ζωής δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των επιπέδων των υπόλοιπων δεικτών, OC και ICTP της ομάδας ελέγχου και των μαρτύρων. Από τη σύγκριση των μέσων τιμών των βιοχημικών δεικτών οστικής σύνθεσης και αποδόμησης, OC, PICP και ICTP, σε ηλικία 2 και 4 μηνών δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές νεογνών και των μη-εκτεθειμένων. Επίσης, χωρίσαμε τα νεογνά σε υποομάδες ανάλογα με την ηλικία κύησης. Συγκρίναμε τους δείκτες οστικού μεταβολισμού μεταξύ των υποομάδων εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές και μη εκτεθειμένων νεογνών, αντίστοιχης ηλικίας κύησης. Ανάλυση των αποτελεσμάτων έδειξε ότι κατά τη γέννηση παρέμενε στατιστικά σημαντική η διαφορά της συγκέντρωση του PICP, μεταξύ των εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές νεογνών και των μαρτύρων αντίστοιχης ηλικίας κύησης, στις υποομάδες με ηλικία κύησης 31 με 34 εβδομάδες (3414 ± 1140.8 έναντι 4544.75 ± 888.4 ng/mL, αντίστοιχα), p = 0.019. Αντίθετα, τα επίπεδα των δεικτών OC, PICP και ICTP δεν διέφεραν μεταξύ των νεογνών που εκτέθηκαν ή όχι σε κορτικοστεροειδές στις υποομάδες με μικρότερη ηλικία κύησης, 24 με 30 εβδομάδες. Τέλος, συγκρίναμε τους δείκτες οστικού μεταβολισμού μεταξύ των υποομάδων των εκτεθειμένων σε κορτικοστεροειδές νεογνών. Δεν διαπιστώθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές στις μέσες συγκεντρώσεις της OC, του PICP και του ICTP μεταξύ των νεογνών που εκτέθηκαν σε ένα σχήμα κορτικοστεροειδούς και σε εκείνα που εκτέθηκαν σε πολλαπλά σχήματα. Συμπέρασμα. Η χορήγηση κορτικοστεροειδών κατά τη διάρκεια της κύησης σε περιπτώσεις επαπειλούμενου πρόωρου τοκετού προκαλεί σημαντική καταστολή του εμβρυϊκού οστικού σχηματισμού, με μείωση κατά τη γέννηση των επιπέδων στον ορό του βιοχημικού δείκτη οστικού σχηματισμού, PICP. Η επίδραση αυτή των προγεννητικά χορηγούμενων κορτικοστεροειδών στον οστικό μεταβολισμό του εμβρύου και του πρόωρου νεογνού φαίνεται να είναι παροδική και υποχωρεί τις πρώτες ημέρες ζωής.