Επίδραση ανταγωνιστού της αγγειοτενσίνης ΙΙ και αγωνιστού των ιμιδαζολινικών υποδοχέων στο καρδιαγγειακό σύστημα

Abstract

Both sympathetic nervous system and renin-angiotensin-aldosterone system play an important role in arterial hypertension. These two systems affect each other, and in addition, exert their actions on the vascular endothelium and platelet activity, contributing to hypertension's complications. During the last decade two new groups of antihypertensive drugs have been developed: imidazoline receptor agonists and angiotensin II receptor antagonists, with moxonidine and losartan being their first represantatives, respectively. These drugs act selectively on the above mentioned systems and block their actions on arterial pressure control. This study was aimed to compare the effects of losartan and moxonidine on cardiovascular system, investigating at first the effect of treadmill exercise on vasoactive peptides (noradrenaline, adrenaline, endothelin, thromboxane and prostacyclin), on blood cells (hematocrit, white blood cells and platelets), and on thrombogenesis mechanisms (platelet function, fibrinogen, prothrombin time and activated partial thromboplastin time). After this, we studied the effects of losartan and moxonidine on changes of these parameters during treadmill exercise, one month after drug initiation. We studied 28 patients with essential hypertension who were randomized in 2 groups: group A (14 patients, 12 men and 2 women) received losartan therapy and group Β (14 patients, 11 men and 3 women) moxonidine. Group A patients were 27-69 years old (43.9±10.9 years) and their body weight was 83.8±8.7 kg. Group Β patients were 27-67 years old (46.4±13.1 years) and their body weight was 84.3±11.1 kg. All patients were either not receiving prior antihypertensive therapy ordiscontinued their drugs at least 15 days before study initiation. In addition, they haven't received aspirin or other antiplatelet drugs and non-steroid anti-inflammatory drugs as well. After their informed consent was granted, a treadmill exercise test (using the modified Bruce protocol) was performed to all patients with concomitant blood sampling for the determination of vasoactive hormones, blood cells and platelet aggregation. Patients were then randomized to losartan or moxonidine (50mg and 0.2mg respectively at first, which was titrated to 100mg and 0.4mg if blood pressure wasn't normalized after 2 weeks) and came back for another visit after one month. A new treadmill exercise test was performed which was exactly the same as the first one, in order to obtain similar results. Blood samples were used to determine plasma noradrenaline, adrenaline, endothelin-1, thromboxane B2 and 6-keto-prostaglandin-Fla, white blood cells, hematocrit, platelets, fibrinogen, prothrombin time, activated partial thromboplastin time and platelet aggregation. The last one was measured using a turbidometric method with ADP and collagen as aggregating substances. […]

Το συμπαθητικό νευρικό και το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην εμφάνιση και διατήρηση της αρτηριακής υπέρτασης. Τα δύο αυτά συστήματα αφ' ενός επηρεάζουν το ένα το άλλο και αφ' ετέρου επιδρούν στο ενδοθήλιο των αγγείων και τη λειτουργικότητα των αιμοπεταλίων συμβάλλοντας στην εμφάνιση των επιπλοκών της υπέρτασης. Την τελευταία δεκαετία αναπτύχθηκαν οι αγωνιστές των ιμιδαζολινικών υποδοχέων και οι ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II, με πρώτους εκπροσώπους τη μοξονιδίνη και τη λοζαρτάνη αντίστοιχα. Τα φάρμακα αυτά ασκούν εκλεκτική δράση στα παραπάνω συστήματα και αναστέλλουν τις επιδράσεις των δύο συστημάτων στη ρύθμιση της αρτηριακής πίεσης. Σκοπό της μελέτης αποτέλεσε η σύγκριση των επιδράσεων της λοζαρτάνης και της μοξονιδίνης στο καρδιοαγγειακό σύστημα. Συγκεκριμένα, διερευνήθηκε αρχικά η επίδραση της δοκιμασίας κόπωσης σε αγγειοδραστικές ουσίες (νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη, ενδοθηλίνη, θρομβοξάνη, προστακυκλίνη), στα έμμορφα στοιχεία του αίματος (αιματοκρίτης, λευκάαιμοσφαίρια, αιμοπετάλια) και στο μηχανισμό θρομβογένεσης (λειτουργικότητα αιμοπεταλίων, ινωδογόνο, χρόνος προθρομβίνης, χρόνος μερικής ρομβοπλαστίνης) και στη συνέχεια μελετήθηκε η επίδραση της λοζαρτάνης και της μοξονιδίνης στις μεταβολές των παραμέτρων αυτών κατά τη δοκιμασία κόπωσης, ένα μήνα μετά την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής. Μελετήθηκαν 28 ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση, οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες: την ομάδα Α (14 ασθενείς, 12 άνδρες και 2 γυναίκες) που έλαβε αγωγή με λοζαρτάνη και την ομάδα Β (14 ασθενείς, 11 άνδρες και 3 γυναίκες) που έλαβε αγωγή με μοξονιδίνη. Οι ασθενείς της ομάδας Α ήταν 27-69 ετών (43.9 ±10.9 έτη) και είχαν σωματικό βάρος 83.8 ±8.7 χιλιόγραμμα. Οι ασθενείς της ομάδας Β ήταν 27-67 ετών (46.4 ±13.1 έτη) και είχαν σωματικό βάρος 84.3 ±11.1 χιλιόγραμμα. Οι ασθενείς είτε δεν ελάμβαναν προηγούμενη αντιυπερτασική αγωγή είτε διέκοπταν τα φάρμακα που έπαιρναν τουλάχιστον 15 ημέρες πριν την έναρξη της μελέτης για την αποφυγή επηρεασμού των αποτελεσμάτων. Ακόμη, οι ασθενείς δεν ελάμβαναν ασπιρίνη ή άλλα αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα, καθώς και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα Οι ασθενείς αφού έδιναν τη συγκατάθεση τους για τη συμμετοχή στη μελέτη υποβάλλονταν σε δοκιμασία κόπωσης με ταυτόχρονη λήψη δειγμάτων αίματος για προσδιορισμό αγγειοδραστικών ουσιών και λειτουργικότητας των αιμοπεταλίων. Η δοκιμασία κόπωσης διεξήγετο σε κυλιόμενο τάπητα (Studio 350/4, Kardiolin, Quinton). Η δοκιμασία έγινε σύμφωνα με το τροποποιημένοπρωτόκολλο κατά Bruce και είχε συνολική διάρκεια 15 λεπτών. Κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας υπήρχε συνεχής ηλεκτροκαρδιογραφική παρακολούθηση και γινόταν μέτρηση της αρτηριακής πίεσης κάθε τρία λεπτά. Συνολικά διενεργούνταν τέσσερις αιμοληψίες. Η πρώτη γινόταν με τον ασθενή σε ύπτια θέση πριν τη δοκιμασία κόπωσης και μετά παρέλευση τουλάχιστον μισής ώρας από την εισαγωγή του ενδοφλέβιου καθετήρα. Η δεύτερη διενεργείτο με την ολοκλήρωση του τρίτου σταδίου της δοκιμασίας κόπωσης - δηλαδή στο 9° λεπτό από την έναρξη της - και η τρίτη αιμοληψία γινόταν στο μέγιστο της δοκιμασίας κόπωσης (στο 15° λεπτό από τη έναρξη της). Ακολούθως, ο ασθενής επανερχόταν σε θέση κατάκλισης και διεξήγετο σε ύπτια θέση η τελευταία αιμοληψία 10 λεπτά μετά το τέλος της δοκιμασίας κόπωσης, δηλαδή 25 λεπτά μετά την έναρξη της δοκιμασίας. Από τα δείγματα αίματος που ελήφθησαν προσδιορίστηκαν αγγειοδραστικές ουσίες, όπως η νοραδρεναλίνη και η αδρεναλίνη του πλάσματος, η ενδοθηλίνη-1, η θρομβοξάνη Β2 και 6-κετο-προσταγλανδίνη F1a του πλάσματος. Ακόμη, μετρήθηκαν τα έμμορφα στοιχεία του αίματος, δηλαδή ο αιματοκρίτης, τα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια. Εξάλλου, έγινε προσέγγιση του μηχανισμού θρομβογένεσης, με τον προσδιορισμό της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων, του ινωδογόνου, του χρόνου προθρομβίνης και του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης. Στη συνέχεια οι ασθενείς τυχαιοποιούνταν σε μία από τις δύο ομάδες. Οι ασθενείς της ομάδας Α ελάμβαναν 50mg λοζαράνης και της ομάδας Β 0.2mg μοξονιδίνης. Οι ασθενείς επανέρχονταν για επίσκεψη μετά την παρέλευση δύο εβδομάδων. Σε περίπτωση που η αρτηριακή πίεση δεν είχε επανέλθει στα φυσιολογικά όρια (συστολική <140mmHg και διαστολική <90mmHg) γινόταν τιτλοποίηση της δόσης των φαρμάκων σε 100mg λοζαρτάνης στην ομάδα Α και 0.4mg μοξονιδίνης στην ομάδα Β. Οι ασθενείς επισκέπτονταν και πάλι την κλινική μετά παρέλευση δύο εβδομάδων, δηλαδή τέσσερις εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας. Οι ασθενείς υποβάλλονταν και πάλι σε δοκιμασία κόπωσης με ταυτόχρονη λήψη δειγμάτων αίματος. Η διαδικασία ήταν ακριβώς όμοια με αυτήν που ακολουθήθηκε πριν την έναρξη της φαρμακευτικής αγωγής, με σκοπό να μην υπάρχει επηρεασμός των προσδιοριζόμενων παραμέτρων από μεταβολή των συνθηκών. Ο προσδιορισμός των κατεχολαμινών έγινε με τη χρήση Υγρής Χρωματογραφίας Υψηλής Απόδοσης με Ηλεκτροχημικό Ανιχνευτή (High performance liquid chromatography with electrochemical detector, HPLCECD). Για τον ποσοτικό προσδιορισμό της ΕΤ-1, της θρομβοξάνης και της 6-κετο-προσταγλανδίνης F1a στο πλάσμα χρησιμοποιήθηκε ραδιοανοσολογική μέθοδος. Ο αιματοκρίτης, η αιμοσφαιρίνη τα λευκά αιμοσφαίρια και τα αιμοπετάλια προσδιορίσθηκαν σε ηλεκτρονικό μετρητή (Coulter Τ-450). Η μέθοδος της νεφελομετρίας χρησιμοποιήθηκε για τη μελέτη της συγκολλητικότητας των αιμοπεταλίων. Ο ποσοτικός προσδιορισμός του ινωδογόνου στο πλάσμα έγινε με τη χρήση βόειας θρομβίνης (μέθοδος Claus). Για τον προσδιορισμό του χρόνου προθρομβίνης χρησιμοποιήθηκε θρομβοπλαστίνη με ασβέστιο (Thrombomat). Ο προσδιορισμός του χρόνου μερικής θρομβοπλαστίνης έγινε με τη χρήση ενεργοποιημένης κεφαλίνης (Cephalite, bioMerieux SA) που περιέχει κεφαλίνη και κελίτη ως ενεργοποιητή. […]