Σύνθεση και μελέτη συμπλόκων ενώσεων του Ga με πιθανή κυτταροστατική δραστικότητα

Abstract

The coordination chemistry of gallium(III) is currently an area of great activity, mainly for biomedical reasons. This biomedical interest originates from the incorporation of Ga3+ radionuclides (67Ga, 68Ga) into diagnostic radiofharmaceuticals, and the strong antitumour activity of GaCl3 and Ga(N03)3 which have been tested in cancer patients. The above considerations prompted us to initiate studies for the preparation, structural characterization, spectroscopic study and evaluation of the antitumour activity of gallium(III) chloride and bromide complexes of N-heterocycles. The N-heterocycles used were benzotriazoles, imidazoles and 2,1,3-benzothiadiazole. The prepatation of complexes [GaCl3(btaH)] (1), [GaCl3(btaH)2] (2), [GaBr3(btaH)] (3), [GaBr3(btaH)2] (4), [GaCl3(Mebta)] (5), [GaCl3(5-ClbtaH)2]· 5-ClbtaH (6), (LH)+2 [GaCU]" CI" (7), (LH)+ [GaCL]" (8), (2-etimidH)+ [GaCU]" (9), [GaCl3(btd)2] (10), [GaBr3(Mebta)] (11), GaCl3(5-MebtaH)2 (12), [Ga(btaO)3]n (13),GaCl3(Him)2 (14), GaCl3(l-mimid)2H20 (15), GaCl3(l,2-dimid)24H20 (16) is described in the present Thesis. The organic ligands behind these abbreviations are benzotriazole (btaH), 1-methylobenzotriazole (Mebta), 5-chlorobenzotriazole (5-ClbtaH), l-methyl-4,5-diphenylimidazole (L), 2-ethylimidazole (2-etimid), 5-methylbenzotriazole (5-MebtaH), 1-hydroxybenzotriazolate (btaO"), imidazole (Him), 1-methylimidazole (1-mimid) and 1,2-dimethylimidazole (1,2-dimid). The metal to ligand molar ratio, the nature of the N-donor and the presence of small H20 concentration in the solvent affect the chemical identity of the complexes. The structures of complexes 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10 have been determinated by single-crystal X-ray crystallography. Complexes 3 and 11 are isostructural with 1 and 5, respectively, as revealed by X-ray powder diffraction studies. In the molecular structures of 1 and 5 the Gam atom is surrounded by three chloro ligands and the N(3) atom of the organic ligand. The structures of 2, 4, 6 and 10 consist of monomeric discrete [GaX3L2] (X=C1, Br ; L= btaH, 5-ClbtaH, btd) units; the Gam coordination geometry is trigonal bipyramidal with the chloro/bromo ligands defining the equatorial plane. The structures of 7, 8 and 9 contain the tetrahedral [GaCU]' ion. The complexes have been characterized by thermal techniques (TG/DTG, DTA) and spectroscopic methods. All data are discussed in terms of the known or assigned structures. The spectroscopic evidence suggests that complexes 12, 14 and 15 have a trigonal bipyramidal structure similar to that of 2, 4, 6 and 10. A polymeric structure is assigned to complex 13. The btaO" ion behaves as bidentate bridging ligand, with the deprotonated oxyzen and N(3) being the ligated atoms. A monomeric, fee octahedral structure is assigned for complex 16 with all four H2O molecules being lattice molecules. The antibacterial activity of complexes 1, 2 and 5 against B. subtilis, Pr. mirabilis and E. Coli was evaluated. The same complexes were also tested against three human cancer cell lines (HeLa, HT29, OAW-42) and one normal murine cell lines (L929), and their IC50 values were studied. The interactions of 1, 2 and 5 with plasmid DNA were studied in a preliminary way.

Η χημεία ένταξης του γαλλίου(ΙΙΙ) είναι πολύ σημαντική για ένα σημαντικό εύρος εφαρμογών, κυρίως βιοϊατρικών. Αυτό το βιοϊατρικό ενδιαφέρον προέρχεται κυρίως από τη χρήση των ραδιονουκλιδίων του Ga3+ (67Ga, 68Ga) σε ραδιοφαρμακευτικές διαγνώσεις και από την ισχυρή αντικαρκινική δράση των ενώσεων GaCl3 και Ga(N03)3 οι οποίες έχουν χρησιμοποιηθεί σε καρκινοπαθείς. Οι παραπάνω εφαρμογές των διαφόρων ενώσεων του γαλλίου(ΠΙ) αποτέλεσε το έναυσμα για την ερευνά μας. Έτσι βασικός στόχος της Διατριβής ήταν η σύνθεση, ο δομικός χαρακτηρισμός, η φασματοσκοπική μελέτη καθώς και η αξιολόγηση της αντικαρκινικής δράσης των συμπλοκών του GaCl3 και του GaBr3 με Ν-ετεροκυκλικούς μονοδοντικούς υποκατάστατες. Οι υποκατάστατες που χρησιμοποιήθηκαν ήταν βενζοτριαζόλια, ιμιδαζόλια και το 2,1,3-βενζοθειαδιαζόλιο. Η παρασκευή των συμπλοκών [GaCl3(btaH)] (1), [GaCl3(btaH)2] (2),[GaBr3(btaH)] (3), [GaBr3(btaH)2] (4), [GaCl3(Mebta)] (5), [GaCl3(5-ClbtaH)2]5-ClbtaH (6), (LH)+2 [GaCU]" Cl" (7), (LH)+ [GaCU]" (8), (2-etimidH)+[GaCU]' (9), [GaCl3(btd)2] (10), [GaBr3(Mebta)] (11), GaCl3(5-MebtaH)2 (12), [Ga(btaO)3]„ (13), GaCl3(Him)2 (14), GaCl3(l-mimid)2H20 (15), GaCl3(l,2-dimid)24H20 (16) περιγράφεται στην παρούσα Διατριβή. Οι οργανικοί υποκατάστατες είναι το βενζοτριαζόλιο (btaH), το 1-μεθυλοβενζοτριαζόλιο (Mebta), το 5-χλωροβενζοτριαζόλιο (5-ClbtaH), το 1-μεθυλο-4,5-διφαινυλοϊμιδαζόλιο (L), το 2-αιθυλοϊμιδαζόλιο (2-etimid), το 5-μεθυλοβενζοτριαζόλιο (5-MebtaH), το 1-υδροξυβενζοτριαζόλιο (btaO"), το ιμιδαζόλιο (Him), το 1 -μεθυλοΐμιδαζόλιο (1-mimid) και το 1,2-διμεθυλοϊμιδαζόλιο (1,2-dimid). Η γραμμομοριακή αναλογία θ3ΙΠ/υποκαταστάτη, η φύση του ετεροκυκλικού Ν-δότη και η παρουσία μικρής συγκέντρωσης Η20 επηρεάζουν τη χημική ταυτότητα των συμπλοκών. Οι δομές των συμπλοκών 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9 και 10 προσδιορίσθηκαν με κρυσταλλογραφία ακτινών Χ. Τα σύμπλοκα 3 και 11 είναι ισοδομικά με τα σύμπλοκα 1 και 5, όπως αποδείχθηκε με ακτινογραφία κόνεως ακτινών Χ. Από τις μοριακές δομές των συμπλοκών 1 και 5 διαπιστώνεται ότι το άτομο του Gam είναι ενωμένο με τρείς χλωρό υποκατάστατες και το Ν(3) του οργανικού υποκατάστατη. Οι δομές των 2, 4, 6 και 10 αποτελούνται από μονομερείς μονάδες [GaX3L2] (Χ= CI, Br και L= btaH, 5-ClbtaH, btd). Η γεωμετρία του GaIn είναι τριγωνική διπυραμιδική με τους χλώρο/βρώμο υποκατάστατες να ορίζουν το ισημερινό επίπεδο. Οι δομές των συμπλοκών 7, 8 και 9 περιέχουν το τετραεδρικό ιόν [GaCU]· Τα σύμπλοκα χαρακτηρίσθηκαν με θερμικές τεχνικές (TGVDTG, DTA) και με φασματοσκοπικές μεθόδους (IR, fer-IR, Raman, 'Η, 13C και 71Ga-NMR). Όλα τα δεδομένα συζητήθηκαν αναλυτικά. Η φασματοσκοπική μελέτη έδειξε ότι τα σύμπλοκα 12, 14 και 15 έχουν δομή τριγωνική διπυραμιδική, όμοια με αυτή των συμπλοκών 2, 4, 6 και 10. Για το σύμπλοκο 13 προτείνεται μια πολυμερής δομή. Το ιόν btaO" συμπεριφέρεται ως διδοντικός γεφυρωτικός υποκατάστατης με άτομα δότες το αποπρωτονιομένο οξυγόνο και το Ν(3). Για το σύμπλοκο 16 προτείνεται δομή με fac οκταεδρική γεωμετρία, με τα τέσσερα μόρια του Η2Ο να είναι μόρια του κρυσταλλικού πλέγματος. Τέλος εκτιμήθηκε η αντιβακτηριακή δράση των συμπλοκών 1, 2 και 5έναντι των βακτηρίων Β. subtilis, Pr. mirabilis και E. Coli. Ακόμη ελέχθηκε η δράση των ίδιων συμπλοκών σε τρείς ανθρώπινες καρκινικές σειρές (HeLa, ΗΤ29, OAW-42) και σε μία σειρά φυσιολογικών κυττάρων (L929)· Μελετήθηκαν οι τιμές ICso. Οι αλληλεπιδράσεις των ίδιων συμπλοκών με πλασμίδιο DNA επίσης μελετήθηκαν σε προκαταρκτικό στάδιο.