Predictive factors of longitudinal changes in everyday functioning in patients with the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD)

Abstract

The present doctoral dissertation aimed to investigate the multidimensional factors associated with functional impairment and its longitudinal progression in the behavioral variant of frontotemporal dementia (bvFTD). Specifically, it examined the relative contributions of cognitive deficits, behavioral disturbances, socioemotional impairments, personality changes, and neurobiological factors to everyday functioning, as well as their predictive value for subsequent functional decline. The research comprised a series of complementary studies, with the primary sample consisting of 27 patients with early-stage bvFTD recruited from the 2nd Neurology Clinic of “AHEPA” University General Hospital of Thessaloniki, Greece. Participants underwent prospective assessments at baseline, 6 months, and 12 months. An independent cohort of 146 patients from the Memory and Aging Center at the University of California, San Francisco (UCSF), was used for external validation of the findings. Assessments included a comprehensive neuropsychological battery, measures of behavioral and personality changes, and scales evaluating everyday functioning. In addition, brain perfusion was investigated using single-photon emission computed tomography (SPECT). Data were analyzed using least absolute shrinkage and selection operator (LASSO) regression, structural equation modeling (SEM), repeated-measures analysis of variance (ANOVA), and linear mixed-effects (LME) models. The results identified the severity of negative behavioral symptoms (e.g., apathy), current levels of conscientiousness, and performance in semantic verbal fluency, visual attention, processing speed, and global cognition as important correlates of everyday functioning. At the neurobiological level, reduced perfusion in the right prefrontal cortex (Brodmann area 8) and right inferior parietal cortex (Brodmann area 40) was associated with functional impairment. Path analyses indicated that reduced perfusion in the right prefrontal cortex was associated with deficits in visual attention and information processing speed, which, in turn, were linked to more severe negative behavioral symptoms. These behavioral disturbances were subsequently associated with greater impairment in global cognitive functioning and reduced conscientiousness, which were ultimately linked to poorer everyday functioning. The main findings were largely replicated in the independent UCSF cohort, supporting their generalizability across different cultural contexts. Longitudinal analyses demonstrated significant deterioration in functioning over the one-year follow-up period. Negative behavioral symptoms, global cognitive status, visual attention, psychomotor processing speed, and inhibitory control emerged as independent predictors of subsequent functional decline. Furthermore, reduced perfusion in the right anterior cingulate cortex (Brodmann area 24) was identified as an important neurobiological predictor of longitudinal functional deterioration. Overall, the findings of this dissertation characterize functional impairment in bvFTD as a multidimensional phenomenon associated with the dynamic interplay of cognitive, behavioral, socioemotional, personality-related, and neurobiological processes. Considering these factors together may contribute to a better understanding of the heterogeneity of clinical presentations and the different trajectories of disease progression, thereby facilitating the development of more effective monitoring and support strategies. This dissertation highlights the importance of comprehensive multidimensional assessment and provides preliminary data to support the development of individualized prognostic models aimed at the early identification of patients at increased risk of accelerated functional decline. Such models may facilitate more effective clinical care planning and strengthen evidence-based clinical decision-making.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή στόχευσε στη διερεύνηση των πολυδιάστατων παραγόντων που σχετίζονται με τη λειτουργική έκπτωση και τη διαχρονική της εξέλιξη στον συμπεριφορικό υπότυπο της μετωποκροταφικής άνοιας (bvFTD). Ειδικότερα, εξετάστηκε η σχετική συμβολή γνωστικών ελλειμμάτων, συμπεριφορικών διαταραχών, κοινωνικο-συναισθηματικών δυσκολιών, μεταβολών της προσωπικότητας και νευροβιολογικών παραμέτρων στη διαμόρφωση της καθημερινής λειτουργικότητας, καθώς και η προγνωστική τους αξία για τη μελλοντική λειτουργική επιδείνωση. Η ερευνητική προσέγγιση περιλάμβανε σειρά συμπληρωματικών μελετών, με κύριο δείγμα 27 ασθενών με πρώιμη bvFTD από τη Β’ Νευρολογική Κλινική του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης «ΑΧΕΠΑ», οι οποίοι αξιολογήθηκαν προοπτικά, κατά την αρχική εξέταση, στους 6 και στους 12 μήνες. Για την εξωτερική επικύρωση των ευρημάτων χρησιμοποιήθηκε ανεξάρτητο δείγμα 146 ασθενών από την Κλινική Μνήμης και Γήρανσης του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF). Η αξιολόγηση περιλάμβανε εκτενή νευροψυχολογική συστοιχία, εργαλεία εκτίμησης της συμπεριφοράς και της προσωπικότητας, καθώς και κλίμακες αξιολόγησης της καθημερινής λειτουργικότητας. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε νευροαπεικονιστική διερεύνηση της εγκεφαλικής αιμάτωσης με τομογραφία εκπομπής μονήρους φωτονίου (SPECT). Για την ανάλυση των δεδομένων εφαρμόστηκαν ποινικοποιημένη παλινδρόμηση LASSO, μοντέλα δομικών εξισώσεων (SEM), ανάλυση διακύμανσης επαναλαμβανόμενων μετρήσεων και γραμμικά μοντέλα μεικτών επιδράσεων (LME). Τα αποτελέσματα ανέδειξαν τη σοβαρότητα των αρνητικών συμπεριφορικών συμπτωμάτων (π.χ., της απάθειας), τα επίπεδα τρέχουσας ευσυνειδησίας, καθώς και τις επιδόσεις στη σημασιολογική λεκτική ευχέρεια, την οπτική προσοχή, την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών και τη σφαιρική γνωστική κατάσταση ως σημαντικούς συσχετιστικούς παράγοντες της καθημερινής λειτουργικότητας. Σε νευροβιολογικό επίπεδο, η μειωμένη αιμάτωση σε δεξιά προμετωπιαία περιοχή (περιοχή Brodmann 8) και σε δεξιά κατώτερη βρεγματική περιοχή (περιοχή Brodmann 40) συσχετίστηκε με τη λειτουργική εξασθένηση. Οι αναλύσεις διαδρομών έδειξαν ότι η μειωμένη αιμάτωση στον δεξιό προμετωπιαίο φλοιό συσχετίστηκε με ελλείμματα στην οπτική προσοχή και την ταχύτητα επεξεργασίας πληροφοριών, τα οποία με τη σειρά τους συνδέθηκαν με σοβαρότερα αρνητικά συμπεριφορικά συμπτώματα. Οι συμπεριφορικές αυτές διαταραχές συσχετίστηκαν με επιδείνωση της σφαιρικής γνωστικής κατάστασης και μείωση της ευσυνειδησίας, οι οποίες τελικά συνδέθηκαν με χαμηλότερη καθημερινή λειτουργικότητα. Τα βασικά ευρήματα επιβεβαιώθηκαν σε μεγάλο βαθμό στο ανεξάρτητο δείγμα του UCSF, υποστηρίζοντας τη δυνατότητα γενίκευσής τους σε διαφορετικό πολιτισμικό πλαίσιο. Οι διαχρονικές αναλύσεις κατέδειξαν σημαντική επιδείνωση της λειτουργικότητας κατά τη διάρκεια του ενός έτους. Τα αρνητικά συμπεριφορικά συμπτώματα, η σφαιρική γνωστική κατάσταση, η οπτική προσοχή, η ψυχοκινητική ταχύτητα και ο ανασταλτικός έλεγχος αναδείχθηκαν ως ανεξάρτητοι προβλεπτικοί παράγοντες της μελλοντικής λειτουργικής έκπτωσης. Επιπλέον, η μειωμένη αιμάτωση στον δεξιό πρόσθιο φλοιό του προσαγωγίου (περιοχή Brodmann 24) αναδείχθηκε ως σημαντικός νευροβιολογικός προβλεπτικός δείκτης της διαχρονικής λειτουργικής επιδείνωσης. Συνολικά, τα ευρήματα της διατριβής αναδεικνύουν τη λειτουργική έκπτωση στη bvFTD ως ένα πολυπαραγοντικό φαινόμενο, το οποίο συνδέεται με τη δυναμική αλληλεπίδραση γνωστικών, συμπεριφορικών, κοινωνικο-συναισθηματικών, χαρακτηρολογικών και νευροβιολογικών διεργασιών. Η συνεκτίμηση αυτών των παραμέτρων μπορεί να συμβάλει στην καλύτερη κατανόηση της ετερογένειας της κλινικής εικόνας και των διαφορετικών τροχιών εξέλιξης της νόσου, ενισχύοντας τον αποτελεσματικότερο σχεδιασμό στρατηγικών παρακολούθησης και υποστήριξης. Η διατριβή αναδεικνύει τη σημασία της ολοκληρωμένης πολυπαραγοντικής αξιολόγησης και παρέχει προκαταρκτικά δεδομένα για την ανάπτυξη εξατομικευμένων προγνωστικών μοντέλων, με στόχο την έγκαιρη αναγνώριση ασθενών υψηλού κινδύνου για ταχύτερη λειτουργική επιδείνωση, διευκολύνοντας έτσι τον αποτελεσματικότερο σχεδιασμό της κλινικής φροντίδας και ενισχύοντας την τεκμηριωμένη λήψη κλινικών αποφάσεων.