Immunological responses and desmoglein-1 polymorphisms in children with staphylococcal scalded skin syndrome (SSSS)

Abstract

Introduction: Staphylococcal Scalded Skin Syndrome (SSSS) is a severe toxin-mediated dermatologic disorder that primarily affects neonates and young children and is caused by strains of Staphylococcus aureus (S. aureus) producing exfoliative toxins (ETA, ETB). These toxins target desmoglein-1 (Dsg1), leading to superficial epidermal detachment. However, despite the high prevalence of colonization with S. aureus and the presence of toxin-producing strains in the general population, only a small proportion of children develop SSSS, suggesting that host-related factors, particularly genetic determinants, play a significant role in disease susceptibility. Objective: The aim of this study was to investigate the contribution of genetic variation in the DSG1 gene to susceptibility to SSSS in children, as well as to evaluate microbial factors, specifically the distribution of exfoliative toxin genes (eta, etb) in S. aureus isolates. Methods: A prospective case–control study was conducted in children aged 0–5 years. The case group included children with a clinical diagnosis of SSSS, while the control group consisted of children who either had S. aureus infections other than SSSS or were asymptomatic carriers. All controls had confirmed exposure to S. aureus strains harboring at least one of the eta and/or etb genes, ensuring comparable microbial exposure between groups. Clinical and epidemiological data were collected from all participants, and samples from the nasopharynx, skin, and other potential sites of infection were obtained for culture and identification of S. aureus. Detection of eta and etb genes was performed using PCR. In parallel, genetic analysis of the DSG1 rs12967407 polymorphism was conducted using PCR–RFLP. Statistical analysis included comparisons of genotype and allele frequencies between groups, assessment of Hardy-Weinberg equilibrium, and multivariable logistic regression to identify independent risk factors. Results: A total of 80 patients with SSSS and 40 controls were included. No significant differences were observed between the two groups regarding demographic and baseline clinical characteristics. Analysis of exfoliative toxin genes revealed differences in their distribution between cases and controls. S. aureus isolates carrying the etb gene or the eta/etb combination were more frequently identified in patients with SSSS. Specifically, eta/etb double-positive isolates were more common among patients (34.4%) compared to controls (5%), while etb-positive isolates were also more prevalent in the patient group. In contrast, isolates positive for eta alone were more frequently observed in controls. Genetic analysis demonstrated that the homozygous C/C genotype of the rs12967407 polymorphism was significantly more frequent in patients compared to controls and was associated with an increased risk of developing SSSS. Conversely, the T/T genotype was more frequently observed in controls and appeared to have a protective effect. Multivariable analysis confirmed that the C/C genotype is an independent risk factor for SSSS, even after adjustment for microbial factors. Conclusions: The findings of this study suggest that the pathogenesis of SSSS is determined by the interaction between microbial factors and host genetic susceptibility. The presence of S. aureus strains carrying the etb gene, either alone or in combination with eta, appears to be more strongly associated with disease development. In addition, the DSG1 rs12967407 polymorphism, particularly the C/C genotype, emerges as an important determinant of susceptibility. These results support the concept that the development of SSSS is not solely dependent on the presence of toxigenic bacterial strains but also on individual genetic predisposition. Understanding these mechanisms may contribute to improved identification of high-risk children and provide a basis for future personalized approaches to prevention and management of the disease.

Εισαγωγή: Το σταφυλοκοκκικό αποφολιδωτικό σύνδρομο (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome, SSSS) αποτελεί μια σοβαρή τοξινο-μεσολαβούμενη δερματοπάθεια που προσβάλλει κυρίως νεογνά και μικρά παιδιά και προκαλείται από στελέχη Staphylococcus aureus που παράγουν exfoliative toxins (ETA, ETB). Οι τοξίνες αυτές στοχεύουν τη δεσμογλεΐνη-1 (Dsg1), προκαλώντας αποκόλληση της επιδερμίδας. Ωστόσο, παρά τον συχνό αποικισμό από S. aureus και την παρουσία τοξινοπαραγωγών στελεχών στον γενικό πληθυσμό, μόνο ένα μικρό ποσοστό παιδιών αναπτύσσει SSSS, γεγονός που υποδηλώνει ότι παράγοντες του ξενιστή, και ιδιαίτερα γενετικοί, διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στην ευαισθησία στη νόσο. Σκοπός: Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της συμβολής της γενετικής παραλλαγής του γονιδίου DSG1 στην ευαισθησία εμφάνισης SSSS σε παιδιά, καθώς και η παράλληλη αξιολόγηση μικροβιακών παραγόντων, και συγκεκριμένα της κατανομής των γονιδίων των εξωτοξινών (eta, etb) σε στελέχη S. aureus. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε προοπτική μελέτη ασθενών-μαρτύρων σε παιδιά ηλικίας 0–5 ετών. Στην ομάδα των ασθενών συμπεριλήφθηκαν παιδιά με κλινική διάγνωση SSSS, ενώ η ομάδα ελέγχου αποτελούνταν από ηλικιακά συγκρίσιμα παιδιά που είτε έφεραν λοιμώξεις από S. aureus διαφορετικές του SSSS είτε ήταν ασυμπτωματικοί φορείς. Όλοι οι μάρτυρες είχαν επιβεβαιωμένη έκθεση σε στελέχη S. aureus που έφεραν τουλάχιστον ένα από τα γονίδια eta ή/και etb, ώστε να διασφαλιστεί συγκρίσιμη μικροβιακή έκθεση μεταξύ των ομάδων. Από όλους τους συμμετέχοντες συλλέχθηκαν κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα, ενώ δείγματα από ρινοφάρυγγα, δέρμα και άλλες πιθανές εστίες λοίμωξης υποβλήθηκαν σε καλλιέργεια και ταυτοποίηση S. aureus. Η ανίχνευση των γονιδίων eta και etb πραγματοποιήθηκε με PCR. Παράλληλα, πραγματοποιήθηκε γενετική ανάλυση του πολυμορφισμού rs12967407 του γονιδίου DSG1 με τη μέθοδο PCR–RFLP. Η στατιστική ανάλυση περιλάμβανε σύγκριση συχνοτήτων γονοτύπων και αλληλομόρφων μεταξύ των ομάδων, έλεγχο ισορροπίας Hardy–Weinberg, καθώς και πολυπαραγοντική λογιστική παλινδρόμηση για την εκτίμηση ανεξάρτητων παραγόντων κινδύνου. Αποτελέσματα: Συνολικά συμπεριλήφθηκαν 80 ασθενείς με SSSS και 40 μάρτυρες. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων ως προς τα δημογραφικά και βασικά κλινικά χαρακτηριστικά. Η ανάλυση των γονιδίων των εξωτοξινών ανέδειξε διαφορές στην κατανομή τους μεταξύ ασθενών και μαρτύρων. Τα στελέχη S. aureus που έφεραν το γονίδιο etb ή τον συνδυασμό eta/etb ανιχνεύθηκαν συχνότερα στους ασθενείς με SSSS. Ειδικότερα, τα διπλά θετικά στελέχη (eta/etb) ήταν συχνότερα στους ασθενείς (34,4%) σε σύγκριση με τους μάρτυρες (5%), ενώ και τα etb-θετικά στελέχη παρουσίασαν αυξημένη συχνότητα στην ομάδα των ασθενών. Αντίθετα, στελέχη θετικά μόνο για το eta παρατηρήθηκαν συχνότερα στους μάρτυρες. Η γενετική ανάλυση έδειξε ότι ο ομόζυγος γονότυπος C/C του πολυμορφισμού rs12967407 ήταν σημαντικά συχνότερος στους ασθενείς σε σύγκριση με τους μάρτυρες και συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης SSSS. Αντίθετα, ο γονότυπος T/T παρατηρήθηκε συχνότερα στους μάρτυρες και φάνηκε να αποτελεί μη προδιαθεσικό γονότυπο για την εμφάνιση SSSS. Η πολυπαραγοντική ανάλυση επιβεβαίωσε ότι ο γονότυπος C/C αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση της νόσου, ακόμη και μετά από προσαρμογή για μικροβιακούς παράγοντες. Συμπεράσματα: Τα αποτελέσματα της μελέτης υποδεικνύουν ότι η παθογένεση του SSSS καθορίζεται από την αλληλεπίδραση μεταξύ μικροβιακών παραγόντων και γενετικής προδιάθεσης του ξενιστή. Η παρουσία στελεχών S. aureus που φέρουν το γονίδιο etb, είτε μεμονωμένα είτε σε συνδυασμό με το eta, φαίνεται να σχετίζεται περισσότερο με την εκδήλωση της νόσου. Παράλληλα, ο πολυμορφισμός rs12967407 του DSG1, και ειδικότερα ο γονότυπος C/C, αναδεικνύεται ως σημαντικός παράγοντας κινδύνου. Η μελέτη αυτή υποστηρίζει την έννοια ότι η εμφάνιση SSSS δεν εξαρτάται αποκλειστικά από την παρουσία τοξινοπαραγωγών στελεχών, αλλά και από την ατομική γενετική προδιάθεση. Η κατανόηση αυτών των μηχανισμών μπορεί να συμβάλει στην καλύτερη αναγνώριση παιδιών υψηλού κινδύνου και να αποτελέσει τη βάση για μελλοντικές εξατομικευμένες προσεγγίσεις στην πρόληψη και αντιμετώπιση της νόσου.