Διερεύνηση των παραγόντων που σχετίζονται με οστεοπενία-οστεοπόρωση στους πάσχοντες από χρόνια ηπατική νόσο

Abstract

Cirrhosis is associated with increased risk for osteoporosis and osteopenia. However, etiology of bone loss is multifactorial and not entirely understood. Apart from the cholestatic disorders such as primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis and ethanol abuse, for the other major causes of cirrhosis (Viral hepatitis and NAFLD) there is conflicting data. Also, there is limited data regarding osteoporosis and severity of liver disease. Osteoprotegerin is a potent osteoclast inhibitor. Although studies that have enrolled patients with alcoholic and primary biliary cirrhosis have demonstrated elevated levels of osteprotegerin, there is very limited data regarding patients with viral cirrhosis. Klotho protein was initially considered as a protein controlling ageing process. Nowadays, it is known that klotho protein is related to mineral homeostasis. Studies have been conducted in the past to correlate Klotho protein levels as a marker of disease severity only in alcoholic liver cirrhosis. With regard to vitamin D, several studies have reported lower levels in patients with chronic liver disease than the general population, whereas others found no difference in mean vitamin D levels. Our study is investigating the correlation of liver cirrhosis ethology and bone mineral disease in a large number of patients suffering from multifactorial and different liver function stages cirrhosis in comparison to matched healthy group. This study aims to further investigate this relationship by examining if etiology and severity of cirrhosis per se are independent predictors of bone mineral density loss. Moreover, up to our knowledge, this the first time that in such a high number of patients with cirrhosis klotho protein and osteoprotegerin levels are measured. The second aim of the study is to investigate their role as potential bone biomarkers of osteoprotegerin, klotho and vitamin D.Our study confirmed that cirrhosis per se regardless etiology or severity results in lower bone density and osteoporosis compared to the general population. We also observed higher osteoprotegerin and lower klotho protein levels in cirrhotic patients, regardless etiology and severity, in comparison to the control group that were not associated with bone density scores. Finally, no statistically significant difference in vitamin D levels was detected among cirrhotic patients (regardless etiology) and the control group.

Η κίρρωση σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο για εμφάνιση οστεοπόρωσης και οστεοπενίας. Εντούτοις, η αιτιολογία της απώλειας οστικής μάζας είναι πολυπαραγοντική και όχι πλήρως κατανοητή. Πέραν των χολοστατικών νοσημάτων, όπως είναι η πρωτοπαθής χολική κίρρωση και πρωτοπαθής σκληρυντική χολαγγειίτιδα, καθώς και της κίρρωσης λόγω κατάχρησης αιθυλικής αλκοόλης, όπου υπάρχει σαφής συσχέτιση κίρρωσης/ απώλειας οστικής πυκνότητας, για τις άλλες μείζονες αιτίες κίρρωσης (ιογενείς ηπατίτιδες, μη αλκοολική λιπώδη νόσο του ήπατος) τα δεδομένα είναι αντικρουόμενα. Επίσης, υπάρχουν λίγα δεδομένα, όσον αφορά την οστεοπόρωση και τη βαρύτητα της ηπατικής νόσου. Η οστεοπροτεγερίνη αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα των οστεοκλαστών. Παρόλο που σε μελέτες, στις οποίες έχουν ενταχθεί ασθενείς με αλκοολική και πρωτοπαθή χολική κίρρωση έχουν παρατηρηθεί αυξημένα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης, ελάχιστα δεδομένα υπάρχουν όσον αφορά τους ασθενείς με ιογενείς ηπατίτιδες. Η πρωτεΐνη Κλώθω αρχικά θεωρείτο μία πρωτεΐνη, η οποία σχετίζεται με τους μηχανισμούς γήρανσης του κυττάρου. Σήμερα, είναι επίσης γνωστό ότι η πρωτεΐνη Κλώθω διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην ομοιόσταση των αλάτων. Κατά το παρελθόν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες, οι οποίες έχουν συσχετίσει τα επίπεδα της πρωτεΐνης Κλώθω ως δείκτη βαρύτητας της ηπατικής νόσου, μόνο σε ασθενείς πάσχοντες από αλκοολική κίρρωση. Όσον αφορά τη βιταμίνη D, σε διάφορες μελέτες αναφέρονται χαμηλότερα επίπεδα βιταμίνης D σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια, σε σχέση με το γενικό πληθυσμό, ενώ σε άλλες μελέτες δεν διαπιστώνεται αυτή η διαφορά. H μελέτη μας διερευνά τη συσχέτιση της αιτιολογίας της κίρρωσης και της απώλειας οστικής μάζας σε έναν μεγάλο βαθμό ετερογενών ασθενών πασχόντων από διαφόρων αιτιών και διαφορετικής βαρύτητας (όσον αφορά την ηπατική λειτουργία) κίρρωση σε σύγκριση με υγιή ομάδα μαρτύρων. Ο στόχος είναι η περαιτέρω διερεύνηση αυτής τη συσχέτισης, μελετώντας αν η αιτιολογία ή η βαρύτητα της κίρρωσης καθαυτή, αποτελούν ανεξάτητους προγνωστικούς παράγοντες της απώλειας οστικής μάζας. Επιπλέον, για πρώτη φορά με την έως τώρα γνώση, θα μετρηθούν σε τόσο μεγάλο αριθμό ασθενών τα επίπεδα των πρωτεϊνών οστεοπροτεγερίνης και Κλώθω αντίστοιχα.O δεύτερος στόχος της μελέτης είναι η διερεύνηση του ρόλου τους ως εν δυνάμει βιοδεικτών της οστικής νόσου της οστεπροτεγερίνης, πρωτείνης Κλώθω και βιταμίνης D.H μελέτη μας επιβεβαίωσε ότι η κίρρωση, ανεξάρτητα αιτιολογίας ή βαρύτητας οδηγεί σε μειωμένη οστική πυκνότητα και οστεοπόρωση σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Επίσης παρατηρήσαμε ότι οι ασθενείς με κίρρωση είχαν υψηλότερα επίπεδα οστεοπροτεγερίνης και χαμηλότερα επίπεδα πρωτεΐνης Κλώθω, ανεξάρτητα από την αιτιολογία και τη βαρύτητα της κίρρωσης σέ σχέση με την ομάδα ελέγχου. Σημειώνεται ότι τα επίπεδα των ανωτέρω πρωτεϊνών δεν συσχετίσθηκαν με τις τιμές της οστικής πυκνότητας των ασθενών. Τέλος, καμία στατιστικά σημαντική διαφορά ανίχνευθηκε κατά τη μέτρηση των επιπέδων της βιταμίνης D μεταξύ των ασθενών με κίρρωση (ανεξάρτητα αιτιολογίας) και της ομάδας ελέγχου.