Role of synaptic topology in CA1 place cell encoding

Abstract

Hippocampal CA1 pyramidal neurons (PNs) form stable spatial representations ("place fields") by integrating internal contextual data from CA3 and external sensory inputs from the entorhinal cortex. Although local dendritic nonlinearities aid feature extraction, how the precise structural topography of thousands of synapses shapes computational efficiency and domain-specific processing during navigation remains unresolved.We combined high-resolution, single-cell static mapping of all excitatory and inhibitory synapses across mouse dorsal CA1 PNs with morphologically precise multi-compartmental biophysical modeling in NEURON. Using structural proxies derived from heterosynaptic plasticity rules, we identified functional synaptic clusters and simulated virtual linear tracks to compare biological, non-uniformly clustered input configurations against uniform domain-shuffled distributions. Machine learning then decoded the feature-importance landscape across dendritic subdomains. Structural mapping revealed a spatial asymmetry: excitatory synapses exhibit localized enrichment and higher cluster densities within terminal basal and apical oblique branches, whereas inhibitory synapses remain uniform. In biophysical simulations, this clustered topography maximized computational efficiency, requiring ~13% fewer active synapses to generate place fields. At high input densities, clustering uniquely decoupled somatic spiking from dendritic signaling, sustaining elevated Ca^{2+} influx and NMDAR charge even when firing rates converged. Multivariate Random Forest modeling demonstrated that clustering preserves a specialized compartmental hierarchy: basal trees operate as linear additive drivers scaled by synaptic volume, while oblique dendrites act as discrete nonlinear units sensitive to cluster path distance. Shuffling inputs collapsed this hierarchy, forcing global summation. Thus, synaptic clustering in CA1 PNs is an important functional architecture for resource-efficient, compartmentalized computation within the hippocampal cognitive map, serving as a core principle for robust spatial encoding and engram stabilization.

Η ικανότητα των πυραμιδικών νευρώνων της περιοχής CA1 του ιπποκάμπου να κωδικοποιούν σταθερές χωρικές αναπαραστάσεις («πεδία θέσης» / place fields) βασίζεται στην ολοκλήρωση εσωτερικών πλαισιακών πληροφοριών από την περιοχή CA3 και εξωτερικών αισθητηριακών εισροών από τον ενδορινικό φλοιό. Παρότι είναι γνωστό ότι οι τοπικές δενδριτικές μη γραμμικότητες συμβάλλουν στην εξαγωγή χαρακτηριστικών, ο τρόπος με τον οποίο η ακριβής δομική τοπογραφία χιλιάδων συνάψεων διαμορφώνει τη συνολική υπολογιστική αποδοτικότητα και την διαμερισματοποιημένη επεξεργασία κατά τη χωρική πλοήγηση παραμένει αδιευκρίνιστος. Συνδυάσαμε στατική χαρτογράφηση υψηλής ανάλυσης μεμονωμένων κυττάρων για το σύνολο των διεγερτικών και ανασταλτικών συνάψεων σε πυραμιδικούς νευρώνες της ραχιαίας CA1 περιοχής του ποντικού, με μορφολογικά ακριβή, πολυδιαμερισματική βιοφυσική μοντελοποίηση στο περιβάλλον προσομοίωσης NEURON. Χρησιμοποιώντας δομικούς δείκτες προερχόμενους από κανόνες ετεροσυναπτικής πλαστικότητας, ταυτοποιήσαμε λειτουργικές συναπτικές συστάδες (clusters) και προσομοιώσαμε εικονικές γραμμικές διαδρομές για να συγκρίνουμε τη βιολογική, μη ομοιόμορφα συσταδοποιημένη διάταξη εισροών με ομοιόμορφες κατανομές τυχαίας ανάδευσης (domain-shuffled). Στη συνέχεια, αναλύσεις μηχανικής μάθησης αποκωδικοποίησαν το τοπίο σημαντικότητας χαρακτηριστικών μεταξύ των διαφορετικών δενδριτικών υποπεριοχών. Η δομική χαρτογράφηση αποκάλυψε μια χωρική ασυμμετρία: οι διεγερτικές συνάψεις εμφανίζουν τοπικό εμπλουτισμό και υψηλότερες πυκνότητες συστάδων εντός των τερματικών κλάδων των βασικών (basal) και λοξών κορυφαίων (apical oblique) υποπεριοχών, ενώ οι ανασταλτικές συνάψεις παραμένουν ομοιόμορφα κατανεμημένες. Στις προσομοιώσεις των βιοφυσικών μοντέλων, αυτή η συσταδοποιημένη τοπογραφία μεγιστοποίησε την υπολογιστική αποδοτικότητα, απαιτώντας ~13% λιγότερες ενεργές συνάψεις για τη δημιουργία πεδίων θέσης. Σε υψηλές πυκνότητες εισροών, η συσταδοποίηση αποσύνδεσε με μοναδικό τρόπο την πυροδότηση του σώματος από τη δενδριτική σηματοδότηση, διατηρώντας αυξημένη εισροή ασβεστίου (Ca2+) και φορτίο υποδοχέων NMDAR ακόμη και όταν οι ρυθμοί πυροδότησης συνέκλιναν. Η μοντελοποίηση με Τυχαία Δάση Πολλαπλών Μεταβλητών (Multivariate Random Forest) έδειξε ότι η συσταδοποίηση διατηρεί μια εξειδικευμένη διαμερισματική ιεραρχία: τα βασικά δένδρα λειτουργούν ως γραμμικοί αθροιστικοί οδηγοί κλιμακούμενοι από τον συναπτικό όγκο, ενώ οι λοξοί δενδρίτες δρουν ως διακριτές μη γραμμικές μονάδες με υψηλή ευαισθησία στην ακριβή απόσταση διαδρομής των συναπτικών συστάδων. Η τεχνητή ανάδευση των εισροών κατέρριψε αυτή την ιεραρχία, εξαναγκάζοντας το κύτταρο σε καθολική αθροιστική λειτουργία. Συνεπώς, η συναπτική συσταδοποίηση στους πυραμιδικούς νευρώνες της περιοχής CA1 αποτελεί μια ζωτική λειτουργική αρχιτεκτονική για την αποδοτική ως προς τους πόρους και διαμερισματοποιημένη επεξεργασία στον γνωστικό χάρτη του ιπποκάμπου, λειτουργώντας ως θεμελιώδης οργανωτική αρχή για τη στιβαρή χωρική κωδικοποίηση και τη σταθεροποίηση του μνημονικού εγγράμματος.