Μελέτη της επίδρασης της διατροφικής πρόσληψης νατρίου στα επίπεδα της περιπατητικής αρτηριακής πίεσης ανάλογα με τα επίπεδα ουρομοντουλίνης ούρων σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο

Abstract

Hypertension in chronic kidney disease (CKD) is often accompanied by sodium sensitivity, which is related, among other factors, to disturbances in renal sodium excretion. Uromodulin promotes sodium sensitivity by regulating tubular sodium reabsorption. In the general population, individuals with high urine uromodulin levels exhibit a positive association between 24-hour sodium excretion and 24-hour blood pressure (BP), whereas the inverse relationship has been observed in those with low uromodulin levels. However, whether similar patterns are present in CKD remains unclear. In parallel, physiological urine sodium excretion follows a circadian rhythm, with greater daytime natriuresis. In the general population and hypertensive patients, disruption of this pattern, resulting in increased nighttime natriuresis, has been linked to higher nighttime BP. Nevertheless, available data in CKD remain limited. The aim of this study was to investigate the effect of urine uromodulin on the relationship between dietary sodium intake and 24-hour BP in CKD patients. In addition, the study examined the relationships of circadian natriuresis with ambulatory BP, fluid overload, and nocturia frequency, as well as differences between patients with and without nocturnal hypertension in terms of circadian natriuresis, fluid overload, and nocturia. Finally, the relationships of urine uromodulin and circadian natriuresis with indices of short-term BP variability were evaluated, as well as the relationship between circadian natriuresis and both sleep quality and cognitive status. The study included 130 patients with CKD stages G1–G5, who underwent 24-hour ambulatory BP monitoring and separate daytime and nighttime urine collections. Ambulatory BP parameters, dipping profile, and indices of short-term BP variability were derived from ambulatory BP monitoring, whereas 24-hour urine uromodulin and circadian (daytime and nighttime) sodium excretion were determined from urine collections. Additionally, fluid overload was assessed by lung ultrasound, while sleep quality and cognitive status were evaluated using standardized questionnaires. Twenty-four-hour systolic BP (SBP), diastolic BP (DBP), and urine sodium excretion did not differ across CKD stages, whereas 24-hour urine uromodulin declined progressively with advancing CKD stage. In multivariable linear regression models of the overall study population, neither 24-hour sodium excretion nor urine uromodulin was associated with 24-hour SBP or DBP. However, after stratification according to urine uromodulin levels, 24-hour urine sodium excretion was positively associated with 24-hour SBP (β=0.051, p=0.005) and DBP (β=0.041, p=0.002) in the high-uromodulin group. In contrast, these associations were absent in the low-uromodulin group. Moreover, the β coefficients for 24-hour sodium excretion differed significantly between the two uromodulin groups for both the 24-hour SBP and DBP models (p=0.025 and p=0.004, respectively). Regarding the relationship between circadian natriuresis and ambulatory BP, in contrast to daytime SBP and DBP, which did not differ significantly across tertiles of the nighttime-to-daytime ratio of urine sodium excretion, nighttime SBP and DBP (117.1±12.0/64.8±6.9 vs 121.7±13.1/68.7±7.6 vs 123.8±13.1/69.3±8.1 mmHg, p=0.047 and p=0.014, respectively) and fluid overload (T1: 3.0 [5.0] vs T2: 5.0 [6.0] vs T3: 7.0 [7.0] B-lines, p<0.001) increased progressively from the lowest to the highest tertile. Furthermore, patients with nocturnal hypertension had similar daytime and 24-hour urine sodium excretion but higher nighttime urine sodium excretion (64.0±34.5 vs 49.7±23.9 mEq, p=0.012), higher nighttime-to-daytime sodium excretion ratio (0.73 [0.53] vs 0.57 [0.63], p=0.037), greater fluid overload, and more frequent nocturia (2.0 [2.0] vs 1.0 [2.0], p=0.006) compared to patients without nocturnal hypertension. Nighttime sodium excretion was positively correlated with nighttime SBP (r=0.212, p=0.016) and DBP (r=0.320, p<0.001), whereas no corresponding correlations were observed for daytime urine sodium excretion. With regards to indices of short-term BP variability, overall no significant differences were observed between uromodulin groups or across tertiles of the nighttime-to-daytime ratio of urine sodium excretion. Finally, progressively poorer sleep quality and greater daytime sleepiness were observed with increasing nighttime-to-daytime urine sodium excretion ratio, whereas cognitive status did not differ across tertiles. In conclusion, this study demonstrated for the first time that urine uromodulin modifies the relationship between sodium–BP in CKD and may serve as a marker of sodium sensitivity. In parallel, disruption of circadian urine sodium excretion, particularly increased nighttime natriuresis, is associated with higher nighttime BP and nocturnal hypertension in CKD. Assessment of nighttime natriuresis may help identify sodium-dependent nocturnal hypertension and guide targeted therapeutic interventions.

Η αρτηριακή υπέρταση στη χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) συνοδεύεται συχνά από νατριοευαισθησία, η οποία σχετίζεται, μεταξύ άλλων, με διαταραχές στη νεφρική αποβολή του νατρίου. Η ουρομοντουλίνη επάγει τη νατριοευαισθησία ρυθμίζοντας τη σωληναριακή επαναρρόφηση νατρίου. Στον γενικό πληθυσμό, σε άτομα με υψηλή ουρομοντουλίνη ούρων υπάρχει θετική συσχέτιση μεταξύ της 24ωρης απέκκρισης νατρίου και της 24ωρης αρτηριακής πίεσης (ΑΠ), ενώ σε άτομα με χαμηλή ουρομοντουλίνη παρατηρείται η αντίστροφη σχέση. Ωστόσο, παραμένει ασαφές αν στη ΧΝΝ υπάρχουν παρόμοια πρότυπα. Παράλληλα, η φυσιολογική απέκκριση νατρίου στα ούρα ακολουθεί κιρκάδιο ρυθμό, με μεγαλύτερη ημερήσια νατριούρηση. Στον γενικό πληθυσμό και σε υπερτασικούς ασθενείς, διαταραχή αυτού του προτύπου, που οδηγεί σε αυξημένη νυκτερινή νατριούρηση, έχει συνδεθεί με υψηλότερη νυκτερινή ΑΠ. Παρόλα αυτά, διαθέσιμα δεδομένα στη ΧΝΝ παραμένουν περιορισμένα. Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν να διερευνηθεί η επίδραση της ουρομοντουλίνης ούρων στη σχέση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης νατρίου και της 24ωρης ΑΠ σε ασθενείς με ΧΝΝ. Επιπλέον, εξετάστηκε η σχέση της κιρκάδιας απέκκρισης νατρίου με την περιπατητική ΑΠ, την υδατική υπερφόρτωση και τη συχνότητα νυκτουρίας, καθώς και διαφορές μεταξύ ασθενών με και χωρίς νυκτερινή υπέρταση στην κιρκάδια απέκκριση νατρίου, την υδατική υπερφόρτωση και τη νυκτουρία. Τέλος, διερευνήθηκαν οι σχέσεις της βραχυχρόνιας μεταβλητότητας της ΑΠ με την ουρομοντουλίνη ούρων και την κιρκάδια νατριούρηση, και η σχέση της κιρκάδιας νατριούρησης με την ποιότητα ύπνου και τη νοητική κατάσταση. Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν 130 ασθενείς με ΧΝΝ σταδίων G1–G5, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε 24ωρη περιπατητική καταγραφή της ΑΠ και διακριτές συλλογές ούρων (ημέρας-νύκτας). Από την 24ωρη καταγραφή προσδιορίστηκαν παράμετροι περιπατητικής ΑΠ, το προφίλ εμβύθισης και δείκτες βραχυχρόνιας μεταβλητότητας της ΑΠ, ενώ από τις συλλογές ούρων προσδιορίστηκαν η ουρομοντουλίνη ούρων 24ώρου και η κιρκάδια (ημερήσια και νυκτερινή) νατριούρηση. Επιπλέον, αξιολογήθηκαν η υδατική υπερφόρτωση με υπερηχογράφημα πνευμόνων και η ποιότητα ύπνου και η νοητική κατάσταση με τυποποιημένα ερωτηματολόγια. Η 24ωρη συστολική (ΣΑΠ), διαστολική ΑΠ (ΔΑΠ) και απέκκριση νατρίου δε διέφεραν μεταξύ των σταδίων ΧΝΝ, ενώ η 24ωρη ουρομοντουλίνη ούρων μειώθηκε προοδευτικά με την πρόοδο των σταδίων της ΧΝΝ. Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο γραμμικής παλινδρόμησης για τον συνολικό πληθυσμό, η 24ωρη απέκκριση νατρίου και η ουρομοντουλίνη ούρων δε συσχετίστηκαν με την 24ωρη ΣΑΠ και ΔΑΠ. Ωστόσο, μετά από διαστρωμάτωση με βάση τα επίπεδα ουρομοντουλίνης ούρων, στην ομάδα υψηλής ουρομοντουλίνης, η 24ωρη απέκκριση νατρίου συσχετίστηκε θετικά με την 24ωρη ΣΑΠ (β=0,051, p=0,005) και ΔΑΠ (β=0,041, p=0,002). Αντίθετα, οι συσχετίσεις αυτές απουσίαζαν στην ομάδα χαμηλής ουρομοντουλίνης. Μάλιστα, οι συντελεστές παλινδρόμησης β για την 24ωρη απέκκριση νατρίου διέφεραν σημαντικά μεταξύ των δύο ομάδων τόσο για το μοντέλο της ΣΑΠ όσο και της ΔΑΠ (p=0,025 και p=0,004 αντίστοιχα). Αναφορικά με τη σχέση κιρκάδιας νατριούρησης και περιπατητικής ΑΠ, σε αντίθεση με την ημερήσια ΣΑΠ και ΔΑΠ, οι οποίες δε διέφεραν σημαντικά μεταξύ των τριτημορίων του λόγου νυκτερινής προς ημερήσια απέκκριση νατρίου, τα επίπεδα νυκτερινής ΣΑΠ και ΔΑΠ (117,1±12,0/64,8±6,9 έναντι 121,7±13,1/68,7±7,6 έναντι 123,8±13,1/69,3±8,1 mmHg, p=0,047 και p=0,014, αντίστοιχα) και η υδατική υπερφόρτωση (Τ1: 3,0 [5,0] έναντι Τ2: 5,0 [6,0] έναντι Τ3: 7,0 [7,0] B-lines, p<0,001) εμφάνισαν προοδευτική αύξηση από το χαμηλότερο στο υψηλότερο τριτημόριο. Επιπρόσθετα, οι ασθενείς με νυκτερινή υπέρταση είχαν παρόμοια ημερήσια και 24ωρη απέκκριση νατρίου, αλλά υψηλότερη νυκτερινή απέκκριση νατρίου (64,0±34,5 έναντι 49,7±23,9 mEq, p=0,012), υψηλότερο λόγο νυκτερινής προς ημερήσια απέκκριση νατρίου (0,73 [0,53] έναντι 0,57 [0,63], p=0,037), μεγαλύτερη υδατική υπερφόρτωση και συχνότερη νυκτουρία (2,0 [2,0] έναντι 1,0 [2,0], p=0,006) σε σύγκριση με τους ασθενείς χωρίς νυκτερινή υπέρταση. Μάλιστα, η νυκτερινή νατριούρηση συσχετίστηκε θετικά με τη νυκτερινή ΣΑΠ (r=0,212, p=0,016) και ΔΑΠ (r=0,320, p<0,001), ενώ η ημερήσια νατριούρηση δεν εμφάνισε αντίστοιχες συσχετίσεις. Αναφορικά με τους δείκτες βραχυχρόνιας μεταβλητότητας της ΑΠ, συνολικά δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των ομάδων ουρομοντουλίνης και των τριτημορίων του λόγου νυκτερινής προς ημερήσια απέκκριση νατρίου. Τέλος, παρατηρήθηκε σταδιακά χειρότερη ποιότητα ύπνου και εντονότερη ημερήσια υπνηλία με την αύξηση του λόγου νυκτερινής προς ημερήσια απέκκριση νατρίου, ενώ δεν υπήρξαν διαφορές στη νοητική κατάσταση μεταξύ των τριτημορίων. Συμπερασματικά, η παρούσα διδακτορική διατριβή έδειξε για πρώτη φορά ότι η ουρομοντουλίνη ούρων τροποποιεί τη σχέση ΑΠ-νατρίου στη ΧΝΝ και ενδέχεται να αποτελεί δείκτη νατριοευαισθησίας. Παράλληλα, η διαταραχή της κιρκάδιας απέκκρισης νατρίου, και ιδιαίτερα η αυξημένη νυκτερινή νατριούρηση, σχετίζεται με υψηλότερη νυκτερινή ΑΠ και νυκτερινή υπέρταση στη ΧΝΝ. Η αξιολόγηση της νυκτερινής νατριούρησης ενδέχεται να συμβάλει στον εντοπισμό νατριο-εξαρτώμενης νυκτερινής υπέρτασης και να καθοδηγήσει στοχευμένες θεραπευτικές παρεμβάσεις.