Synthesizing randomized and non-randomized studies of interventions in meta-analysis models

Abstract

Randomized controlled trials (RCTs) are considered the gold standard for evaluating the effectiveness of interventions, because randomization reduces confounding and ensures strong internal validity. However, in many areas the available RCT evidence is limited because trials often include selected patients, short follow-up, small sample sizes and few direct treatment comparisons. This is especially important in settings where randomized evidence is sparse or difficult to generate, such as rare diseases, oncology and precision medicine, and in decision-making contexts such as Health Technology Assessment (ΗΤΑ). Real-world evidence (RWE) can add useful information, but it also raises methodological challenges such as bias, confounding, heterogeneity and limited generalizability. This thesis studies statistical methods for including RWE in meta-analysis (MA) and network meta-analysis (NMA). Its goal is to provide a clear framework for when and how non-randomized studies of interventions can be used in pairwise meta-analysis and, especially, in NMA. The thesis focuses on key assumptions for valid analysis and the effect of remaining bias and confounding. We start with an introduction to evidence synthesis methods such as pairwise MA and NMA. Then we present a methodological scoping review of statistical methods for incorporating non-randomized evidence into evidence synthesis. The identified approaches include naïve pooling, design-adjusted models, meta-analytic predictive (MAP) priors, robust MAP and hierarchical cross-design models. We present the methods’ assumptions and compare them in terms of bias control, precision and usefulness in sparse data settings. The thesis also presents bridgemeta, an R package implementing selected Bayesian pairwise meta-analysis models for combining randomized and non-randomized studies of interventions. Overall, the thesis evaluates these methods both in theory and practice, with focus on the balance between gaining more information and increasing bias. Its final aim is to provide practical guidance for transparent and reliable evidence synthesis when RCT evidence alone is not enough.

Οι τυχαιοποιημένες κλινικές δοκιμές (RCTs) αποτελούν τον χρυσό κανόνα για την εκτίμηση της αποτελεσματικότητας των θεραπευτικών παρεμβάσεων, καθώς η τυχαιοποίηση περιορίζει τη επίδραση συγχυτικών παραγόντων και διασφαλίζει υψηλή εσωτερική εγκυρότητα. Ωστόσο, σε πολλούς θεραπευτικούς τομείς, η διαθέσιμη πληροφορία από RCTs παραμένει περιορισμένη, λόγω αυστηρών κριτηρίων επιλογής των συμμετεχόντων, σύντομης διάρκειας παρακολούθησης, μικρού μεγέθους δείγματος και περιορισμένου αριθμού άμεσων συγκρίσεων μεταξύ παρεμβάσεων. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε περιβάλλοντα όπου τα τυχαιοποιημένα στοιχεία είναι ελάχιστα ή δύσκολο να παραχθούν, όπως οι σπάνιες ασθένειες, η ογκολογία και η ιατρική ακριβείας, και σε πλαίσια λήψης αποφάσεων. Στο πλαίσιο αυτό, τα δεδομένα πραγματικού κόσμου (real-world evidence, RWE) δύνανται να συμβάλουν ουσιαστικά στην ενίσχυση της διαθέσιμης πληροφορίας, εγείρουν όμως σημαντικές μεθοδολογικές προκλήσεις, όπως η μεροληψία, η επίδραση συγχυτικών παραγόντων, η ετερογένεια και η περιορισμένη δυνατότητα γενίκευσης των ευρημάτων. Η παρούσα διδακτορική διατριβή διερευνά στατιστικές μεθόδους για την ενσωμάτωση δεδομένων πραγματικού κόσμου και μη τυχαιοποιημένων μελετών παρεμβάσεων στη μετα-ανάλυση (MA) και κυρίως, στη μετα-ανάλυση δικτύου (NMA). Στόχος της είναι η ανάπτυξη ενός μεθοδολογικού πλαισίου για την κατανόηση των προϋποθέσεων υπό τις οποίες μη τυχαιοποιημένα δεδομένα μπορούν να αξιοποιηθούν στη σύνθεση στοιχείων. Ιδιαίτερη έμφαση δίδεται στις βασικές παραδοχές που απαιτούνται για την εγκυρότητα των αναλύσεων, καθώς και στον ρόλο της μεροληψίας και της επίδρασης των συγχυτικών παραγόντων.Αρχικά, παρουσιάζουμε τις θεμελιώδεις αρχές της κλασικής μέτα-ανάλυσης και της μετα-ανάλυσης δικτύου. Στη συνέχεια, εξετάζουμε τις μεθοδολογικές προσεγγίσεις που προέκυψαν από μια συστηματική ανασκόπηση για την ενσωμάτωση μη τυχαιοποιημένων δεδομένων σε μοντέλα μέτα-ανάλυσης, όπως η απλή συγχώνευση δεδομένων (naïve pooling), τα design-adjusted μοντέλα, οι meta-analytic predictive (MAP) priors, οι robust MAP priors και τα hierarchical cross-design μοντέλα. Παρουσιάζουμε τις υποθέσεις των στατιστικών μεθόδων και τις συγκρίνουμε όσον αφορά στον έλεγχο της μεροληψίας και στην ακρίβεια των εκτιμήσεων μέσα από μια μελέτη προσομοίωσης. Η διατριβή παρουσιάζει επίσης το bridgemeta, ένα πακέτο στο λογισμικό της R που υλοποιεί επιλεγμένα Bayesian μοντέλα μετα-ανάλυσης για τον συνδυασμό τυχαιοποιημένων και μη τυχαιοποιημένων μελετών παρεμβάσεων. Συνολικά, η διατριβή αξιολογεί τις εν λόγω μεθόδους τόσο σε θεωρητικό όσο και σε εφαρμοσμένο επίπεδο, με ιδιαίτερη έμφαση στην ισορροπία μεταξύ της αξιοποίησης πρόσθετης πληροφορίας και του κινδύνου εισαγωγής μεροληψίας. Τελικός στόχος είναι η διατύπωση πρακτικών κατευθύνσεων για διαφανή, αξιόπιστη και μεθοδολογικά τεκμηριωμένη σύνθεση στοιχείων, στις περιπτώσεις όπου τα δεδομένα από RCTs δεν επαρκούν από μόνα τους.