Προς την κλινική ενσωμάτωση της φαρμακογονιδιωματικης: οικονομική αξιολόγηση των φαρμακογονιδιωματικών ελέγχων και συμπεριφορικοί παράγοντες υιοθέτησής τους από τους ιατρούς

Abstract

This PhD thesis addresses the clinical integration of Pharmacogenomics (PGx) through a holistic and multidimensional approach, by investigating the phenomenon from different spectrum simultaneously. PGx is approached as a combination of economic, organizational, and behavioral challenge. Despite the fact that there is an exponential growth of genomic and PGx data along with the well-documented clinical utility of drug-gene interactions, the rate of PGx integration into healthcare systems remains low due to technical, economic, institutional, and socio-behavioral barriers. The purpose of this dissertation is to bridge this gap by demonstrating the cost-effectiveness of PGx testing and providing an in-depth study of the behavioral factors that affect physicians' intentions to adopt it into daily clinical practice, utilizing a cross-national methodological triangulation. In the first phase, a cost-effectiveness analysis of PGx-guided antiplatelet therapy with clopidogrel based on the CYP2C19 genotype was conducted, utilizing raw clinical and economic data from 243 patients with Acute Coronary Syndrome (ACS) from the Spanish cohort of the pan-European PREPARE study. The results demonstrated that the PGx-guided strategy constitutes a dominant, cost-saving option, as it reduced total healthcare costs by half (€883 versus €1755 per patient). This difference is attributed to a statistically significant reduction in hospitalisation days and visits to the emergency department, as well as a total decrease in adverse events. The probabilistic sensitivity analysis confirmed the robustness of the model, showing that the probability of the PGx approach being cost-effective exceeds 71% at lower willingness-to-pay thresholds. In the second phase, a qualitative methodology was adopted through semi-structured interviews with Greek physicians of various specialties, based on the Consolidated Framework for Implementation Research (CFIR 2.0), in order to map systemic barriers in Greece. Although clinical physicians recognize the theoretical value of the method, a profound "knowledge gap" and low clinical readiness were revealed, stemming from the absence of relevant university education. The main barriers cited were the lack of reimbursement from insurance funds, the absence of national guidelines, the lack of digital Clinical Decision Support (CDS) systems, and concerns regarding the management of sensitive genetic data. In the third phase, a nationwide quantitative study was conducted with a sample of 337 physicians using structural equation modeling (SEM) based on the modified Unified Theory of Acceptance and Use of Technology model (UTAUT). The statistical analysis quantified the mechanisms of adoption, proving that performance expectancy and perceived usefulness positively influence prescribing intention; however, their impact is significantly constrained by inadequate facilitating conditions within the healthcare system. Furthermore, the introduction of the professional and legal liability variable highlighted the absence of a unified legal framework to dictate the distinction of roles and responsibilities among stakeholders. These facts seem to intensify physician hesitation towards PGx adoption. In conclusion, this PhD thesis synthesizes the findings of the individual studies, demonstrating that economic efficiency is a necessary but not sufficient condition for clinical integration. The work culminates in a comprehensive health policy proposal for the Greek system, underlining the need to institutionalize preemptive reimbursement, integrate digital CDS tools into electronic prescribing, and reshape medical education so that Pharmacogenomics can be transformed from a laboratory innovation into an accessible and safe strategy to promote personalised medicine into public health.

Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματεύεται την κλινική ενσωμάτωση της φαρμακογονιδιωματικής μέσα από μια ολιστική και πολυδιάστατη προσέγγιση, εξετάζοντας το φαινόμενο ταυτόχρονα ως οικονομική, οργανωσιακή και συμπεριφορική πρόκληση. Παρά την εκθετική αύξηση των γονιδιωματικών δεδομένων και την τεκμηριωμένη κλινική χρησιμότητα των αλληλεπιδράσεων φαρμάκου-γονιδίου, ο ρυθμός ενσωμάτωσης της φαρμακογονιδιωματικής στα συστήματα υγείας παραμένει χαμηλός, προσκρούοντας σε τεχνικούς, οικονομικούς, θεσμικούς και κοινωνικο-συμπεριφορικούς φραγμούς. Σκοπός της διατριβής είναι η γεφύρωση αυτού του χάσματος μέσω της ανάδειξης της οικονομικής αποτελεσματικότητας των φαρμακογονιδιωματικών ελέγχων και της εις βάθος μελέτης των συμπεριφορικών παραγόντων που επηρεάζουν τις προθέσεις των ιατρών απέναντι στην υιοθέτησή τους στην καθημερινή κλινική πρακτική, χρησιμοποιώντας μια διακρατική μεθοδολογική τριγωνοποίηση. Στο πρώτο σκέλος, πραγματοποιήθηκε ανάλυση κόστους-χρησιμότητας της γενετικά καθοδηγούμενης αντιαιμοπεταλιακής θεραπείας με κλοπιδογρέλη βάσει του γονοτύπου CYP2C19, αξιοποιώντας πρωτογενή κλινικά και οικονομικά δεδομένα 243 ασθενών με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (ΟΣΣ) από την ισπανική κοόρτη της πανευρωπαϊκής μελέτης PREPARE. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η γενετικά καθοδηγούμενη στρατηγική αποτελεί μια κυρίαρχη επιλογή εξοικονόμησης κόστους, καθώς μείωσε το συνολικό κόστος υγειονομικής περίθαλψης στο μισό (€883 έναντι €1755 ανά ασθενή). Η διαφορά αυτή αποδίδεται στη στατιστικά σημαντική μείωση των ημερών νοσηλείας και των επισκέψεων στα επείγοντα, καθώς και στον περιορισμό των ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιθανολογική ανάλυση ευαισθησίας επιβεβαίωσε τη σταθερότητα του μοντέλου, δείχνοντας ότι η πιθανότητα η φαρμακογονιδιωματική προσέγγιση να είναι οικονομικά αποδοτική ξεπερνά το 71% σε χαμηλά όρια προθυμίας πληρωμής. Στο δεύτερο σκέλος, υιοθετήθηκε η ποιοτική μεθοδολογία μέσω ημι-δομημένων συνεντεύξεων με Έλληνες ιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων, βασισμένη στο Ενοποιημένο Πλαίσιο Έρευνας για την Υλοποίηση (CFIR 2.0), με σκοπό τη χαρτογράφηση των συστημικών φραγμών στην Ελλάδα. Αν και οι κλινικοί γιατροί αναγνωρίζουν τη θεωρητική αξία της μεθόδου, αναδείχθηκε ένα έντονο «κενό γνώσης» και χαμηλή κλινική ετοιμότητα, η οποία πηγάζει από την απουσία σχετικής πανεπιστημιακής εκπαίδευσης. Ως κυριότεροι φραγμοί αναφέρθηκαν η έλλειψη αποζημίωσης από τα ασφαλιστικά ταμεία, η απουσία εθνικών κατευθυντήριων οδηγιών, η έλλειψη ψηφιακών συστημάτων υποστήριξης κλινικών αποφάσεων και οι ανησυχίες για τη διαχείριση των ευαίσθητων γενετικών δεδομένων. Στο τρίτο σκέλος, διενεργήθηκε μια πανελλαδική ποσοτική μελέτη σε δείγμα 337 ιατρών με τη χρήση μοντέλων δομικών εξισώσεων (SEM) βασισμένης σε ένα διευρυμένο μοντέλο της Ενοποιημένης Θεωρίας Αποδοχής και Χρήσης της Τεχνολογίας (UTAUT). Η στατιστική ανάλυση ποσοτικοποίησε τους μηχανισμούς υιοθέτησης, αποδεικνύοντας ότι η προσδοκώμενη επίδοση και η αντιλαμβανόμενη χρησιμότητα επηρεάζουν θετικά την πρόθεση συνταγογράφησης, ωστόσο η επίδρασή τους περιορίζεται σημαντικά από τις ανεπαρκείς διευκολύνουσες συνθήκες του συστήματος υγείας. Παράλληλα, η εισαγωγή της μεταβλητής της επαγγελματικής ευθύνης ανέδειξε ότι η απουσία θεσμικού πλαισίου για την διάκριση των ρόλων των εμπλεκόμενων μελών στην φαρμακογονιδιωματική εντείνει τον δισταγμό των γιατρών. Συμπερασματικά, η διατριβή συνθέτει τα ευρήματα των επιμέρους μελετών αναδεικνύοντας ότι η οικονομική αποδοτικότητα αποτελεί αναγκαία αλλά όχι ικανή συνθήκη για την κλινική ενσωμάτωση της φαρμακογονιδιωματικής. Η εργασία καταλήγει σε μια ολοκληρωμένη πρόταση πολιτικής υγείας για το ελληνικό σύστημα, υπογραμμίζοντας την ανάγκη για θεσμοθέτηση της προληπτικής αποζημίωσης, ενσωμάτωση ψηφιακών εργαλείων, όπως Συστήματα Υποστήριξης Κλινικών Αποφάσεων, στην ηλεκτρονική συνταγογράφηση και αναδιαμόρφωση της ιατρικής εκπαίδευσης, ώστε η Φαρμακογονιδιωματική να μετατραπεί από μια εργαστηριακή καινοτομία σε μια προσβάσιμη και ασφαλή στρατηγική προάσπισης της εξατομικευμένης ιατρικής στη δημόσια υγεία.