Κλινική και εργαστηριακή αξιολόγηση του ανοσοποιητικού συστήματος σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς των σημείων ελέγχου (checkpoint inhibitors)

Abstract

Background: In-treatment monitoring of immunological and other peripheral blood parameters may reveal complementary biomarkers for immunotherapy in lung cancer. Objectives: To characterize the kinetics of peripheral blood immune parameters and investigate their association with clinical outcomes during immunotherapy. Methods: Patients with metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving first-line pembrolizumab monotherapy were prospectively enrolled. Plasma samples were collected at predefined timepoints during the first year of treatment. Analyses included complete blood counts, biochemical parameters, cytokines, autoantibodies, soluble PD-L1 (sPD-L1), and pembrolizumab trough concentrations (Cmin). Clinical outcomes were assessed over a two-year follow-up period. Results: A total of 31 patients were enrolled over a two-year period. CRP, IL-6, IL-17α, and IL-8 levels decreased significantly during the first year of treatment (p < 0.01). White blood cells, neutrophils, CRP, and MIP-3α/CCL20 exhibited significant changes during the first three months of therapy (p < 0.01). Early kinetic analysis demonstrated a significant decrease in patients with high baseline LDH levels (p < 0.01), while significant increases in CXCL11 (p < 0.05), GM-CSF (p < 0.01), IL-4 (p < 0.05), and sPD-L1 (p < 0.05) were observed among patients with low baseline values. Pre-treatment autoantibody seropositivity was detected in 38.7% of patients, with limited dynamic changes during treatment (seroreversion 3.2%, emergence of new autoantibodies 30.8%, and seroconversion 9.7%). Pembrolizumab Cmin increased significantly during the first three months of treatment (p < 0.0001) and subsequently remained stable. Dynamic changes in immune parameters were not associated with clinical outcomes. In contrast, higher baseline levels of CRP, complement protein C4, and IL-6 were associated with poorer clinical outcomes. C4 emerged as an independent predictor of clinical benefit, while the integration of CRP, C4, and IL-6 into composite multiparametric scores improved prognostic performance. Conclusions: Monitoring selected peripheral blood biomarkers associated with systemic inflammation and an immune-resistant phenotype may provide clinically relevant prognostic information in patients receiving immunotherapy. The integration of these biomarkers into multiparametric models may improve the prediction of treatment outcomes and contribute to patient stratification. These findings require validation in larger prospective cohorts.

Θεωρητικό υπόβαθρο: Η παρακολούθηση της κινητικής των ανοσολογικών και άλλων παραμέτρων του περιφερικού αίματος μπορεί να αναδείξει συμπληρωματικούς βιοδείκτες για την ανοσοθεραπεία στον καρκίνο του πνεύμονα. Στόχοι: Η καταγραφή της κινητικής ανοσολογικών παραμέτρων του περιφερικού αίματος και η συσχέτισή τους με την κλινική έκβαση στην ανοσοθεραπεία. Μέθοδοι: Πραγματοποιήθηκε προοπτική ένταξη ασθενών με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο πνεύμονα (ΜΜΚΠ) που λάμβαναν μονοθεραπεία με τον PD-1 αναστολέα pembrolizumab. Δείγματα πλάσματος λήφθηκαν σε προκαθορισμένα χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους θεραπείας και διενεργήθηκε έλεγχος παραμέτρων από τη γενική αίματος, βιοχημικών παραμέτρων, κυτταροκινών, αυτοαντισωμάτων, διαλυτού PD-L1 (soluble PD-L1, sPD-L1) και ελάχιστων επιπέδων φαρμάκου (Cmin). Τα κλινικά καταληκτικά σημεία καταγράφηκαν σε βάθος διετούς κλινικής παρακολούθησης. Αποτελέσματα: Συνολικά εντάχθηκαν στη μελέτη 31 ασθενείς σε διάστημα δυο ετών. Οι CRP, IL-6, IL-17α, και IL-8 παρουσίασαν σημαντική μείωση κατά τη διάρκεια του πρώτου έτους της θεραπείας (p < 0.01). Τα λευκά αιμοσφαίρια, τα ουδετερόφιλα, η CRP και η MIP-3α/CCL20 παρουσίασαν σημαντικές μεταβολές κατά το πρώτο τρίμηνο θεραπείας (p < 0.01). Η ανάλυση πρώιμης κινητικής ανέδειξε σημαντική μείωση στους ασθενείς με υψηλές βασικές τιμές της LDH (p < 0.01) και σημαντική αύξηση των κυτταροκινών CXCL11 (p < 0.05), GM-CSF (p < 0.01), IL-4 (p < 0.05) και του sPD-L1 (p < 0.05) στους ασθενείς με χαμηλές προθεραπευτικές τιμές. To 38.7% των ασθενών παρουσίαζαν προθεραπευτική οροθετικότητα για αυτοαντισώματα, με περιορισμένες δυναμικές μεταβολές κατά τη θεραπεία (οροαναστροφή 3.2%, νέα αυτοαντισώματα 30.8%, ορομετατροπή 9.7%). Τα Cmin παρουσίασαν στατιστικά σημαντική αύξηση κατά τους 3 πρώτους μήνες της θεραπείας (p < 0.0001) και μετά παρέμειναν σταθερά υψηλά. Οι δυναμικές μεταβολές των ανοσολογικών παραμέτρων δεν συσχετίστηκαν με τα κλινικά καταληκτικά σημεία. Αντίθετα, οι υψηλότερες βασικές τιμές CRP, C4 και IL-6 συσχετίστηκαν με δυσμενέστερη κλινική έκβαση. Η C4 αναδείχθηκε ως ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης για το κλινικό όφελος, ενώ η ενσωμάτωση των CRP, C4 και IL-6 σε σύνθετα παραμετρικά σκορ βελτίωσε την προγνωστική τους ικανότητα. Συμπεράσματα: Η παρακολούθηση συγκεκριμένων παραμέτρων περιφερικού αίματος, που συσχετίζονται με το φλεγμονώδες φορτίο και ένα πιο ανοσοανθεκτικό περιβάλλον, και η ενσωμάτωσή τους σε πολυπαραμετρικά μοντέλα μπορεί να είναι χρήσιμη για την πρόβλεψη της κλινικής έκβασης στην ανοσοθεραπεία. Τα αποτελέσματα της παρούσας διερευνητικής μελέτης χρειάζονται περαιτέρω επικύρωση σε μεγαλύτερες προοπτικές σειρές.