Αναζήτηση βιοδεικτών εξέλιξης της νόσου σε ενήλικες ασθενείς με νωτιαία μυϊκή ατροφία: προοπτική μελέτη παρατήρησης τύπου ασθενών-μαρτύρων

Abstract

Spinal muscular atrophy (SMA) is a genetic disorder characterized by lower motor neuron degeneration. The rapid expansion of clinical trials in SMA has led to the approval of three disease-modifying therapies. Despite these therapeutic advances, available clinical biomarkers have limited sensitivity for detecting subtle changes expected in patients with longer disease duration. The aim of this prospective observational study was to explore potential reliable and valid biomarkers for monitoring adult SMA patients (≥16 years) over an 18-month period. The primary endpoint was the comparison of motor unit number estimation (MUNE) using the MScanFit MUNE method between SMA adults and healthy controls (HCs). In addition, the reliability of MScanFit MUNE was assessed, complement activation was compared between the two groups, and changes in neurophysiological and molecular biomarkers over 18 months were evaluated, along with their associations with established clinical assessment scales. Statistical analyses included cross-sectional comparisons and longitudinal within subject and between groups analyses. Twenty-two consecutive SMA patients aged ≥16 years and 22 sex- and age-matched HCs were recruited (mean age 36 years, p=0.9). Cross-sectional analysis demonstrated significant differences in MScanFit MUNE parameters between SMA patients and HCs (p<0.001). MScanFit MUNE presented excellent diagnostic ability with first dorsal interosseous (FDI) achieving the highest area under the curve (AUC=1). MScanFit MUNE also differed significantly across SMA subtypes (p≤0.01) and functional levels (p≤0.002), while ambulation status was identified as an independent predictor of MScanFit MUNE (p<0.05). Strong positive correlations with most clinical parameters (Spearman’s ρ≥0.8, p<0.001) were detected. Abductor pollicis brevis (APB) MScanFit MUNE measurements demonstrated excellent reliability (ICC=0.97). SMA patients had higher serum C3 (p=0.04) and lower C1q levels (p=0.02) compared with HCs, whereas no statistically significant differences were observed in serum sC5b-9 and C4 levels between the two groups. No significant correlations were identified between complement activation parameters and clinical scales. Statistically significant changes in FDI, ADM and the sum of the examined muscles (SUM) MScanFit MUNE values were observed over 18 months among SMA adults, in contrast to HCs. Similarly, statistically significant differences in MScanFit MUNE FDI (p=0.04) and SUM (p=0.002) change over 18 months were found between the two groups. C1q levels decreased significantly (p=0.04), while sC5b-9 levels also changed significantly (p=0.01) in SMA patients over follow-up; however, complement activation longitudinal changes did not differ significantly between groups. This prospective study is the largest study to date evaluating MScanFit MUNE in 22 SMA adults with the longest follow-up period. These findings support MScanFit MUNE use as a reliable and valid diagnostic and monitoring biomarker of disease progression in SMA adults. Although complement activity was affected in adults with SMA, further studies are needed to elucidate its contribution to the pathophysiological mechanisms underlying different SMA types. Given the substantial heterogeneity and slow disease progression in SMA adults, the integration of multiple complementary biomarkers into a multifactorial biomarker toolbox may, in future multicenter studies, enable a more comprehensive understanding of disease progression and therapeutic response, potentially leading to the development of personalized approaches to SMA management.

Η νωτιαία μυϊκή ατροφία (ΝΜΑ) είναι μία εκφυλιστική νόσος του κατώτερου κινητικού νευρώνα. Η ραγδαία αύξηση των κλινικών δοκιμών στη ΝΜΑ οδήγησε στην έγκριση τριών στοχευμένων θεραπειών. Παρά τις θεραπευτικές εξελίξεις, οι διαθέσιμοι κλινικοί βιοδείκτες παρουσιάζουν περιορισμένη ευαισθησία. Σκοπό της παρούσας προοπτικής μελέτης παρατήρησης αποτέλεσε η αναζήτηση αξιόπιστων, έγκυρων βιοδεικτών παρακολούθησης των ενήλικων (≥16 ετών) με ΝΜΑ σε διάστημα 18 μηνών. Η σύγκριση της εκτίμησης του αριθμού κινητικών μονάδων με τη χρήση της μεθόδου MScanFit MUNE σε ενήλικες με ΝΜΑ σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες (ΥΜ) αποτέλεσε το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Επιπρόσθετα, μελετήθηκε η αξιοπιστία του MScanFit MUNE, η σύγκριση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος μεταξύ των δύο ομάδων, η μεταβολή των νευροφυσιολογικών και μοριακών βιοδεικτών μετά από 18 μήνες και η συσχέτισή τους με τις καθιερωμένες κλίμακες αξιολόγησης. Η στατιστική ανάλυση συμπεριέλαβε συγχρονικές αναλύσεις και συγκρίσεις με την πάροδο του χρόνου(“πριν-μετά”). Στρατολογήθηκαν 22 διαδοχικοί ασθενείς ΝΜΑ ηλικίας≥ 16 ετών και ισάριθμοι ΥΜ με μέση ηλικία τα 36 έτη,p=0.9. Η συγχρονική ανάλυση ανέδειξε ότι η μέθοδος MScanFit MUNE διαφέρει στατιστικά σημαντικά (p<0.001) παρουσιάζοντας εξαιρετική διακριτική ικανότητα (ο FDI εμφανίζει την βέλτιστη, AUC=1) μεταξύ ΝΜΑ και ΥΜ, διαφέρει μεταξύ των υποτύπων ΝΜΑ (p≤0.01), των επιπέδων λειτουργικότητας (p≤0.002) ενώ η ικανότητα ανεξάρτητης βάδισης αποτελεί ανεξάρτητο προβλεπτικό παράγοντα του MScanFit MUNE (p<0.05). Οι διαφορές των νευροφυσιολογικών παραμέτρων μεταξύ ΝΜΑ και ΥΜ αφορούν το σύνολο της καμπύλης ερεθίσματος-απόκρισης του μέγιστου σύνθετου μυϊκού δυναμικού ενεργείας σε όλους τους εξετασθέντες μυς. Η αξιοπιστία της μεθόδου MScanFit MUNE για τον βραχύ απαγωγό του αντίχειρα θεωρήθηκε εξαιρετική (συντελεστής ενδοταξικής συσχέτισης=0.97). Παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές υψηλές θετικές συσχετίσεις (Spearman ρ≥0.8,p<0.001) με την πλειοψηφία των κλινικών παραμέτρων. Παράλληλα, ανευρέθηκαν στατιστικά υψηλότερα επίπεδα C3 (p=0.04) ανεξαρτήτως της βαρύτητας της νόσου στους ασθενείς και χαμηλότερα επίπεδα C1q (p=0.02) σε σύγκριση με ΥΜ. Δε διαπιστώθηκε διαφοροποίηση των επιπέδων sC5b-9 και C4 στον ορό μεταξύ των δύο ομάδων ούτε στατιστικά σημαντική συσχέτιση των συστατικών του συμπληρώματος με τις κλινικές παραμέτρους. Μετά από 18 μήνες, παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διακύμανση των τιμών του MScanFit MUNE του FDI, ADM και του αθροίσματος των εξετασθέντων μυών (SUM) στους ενήλικες με ΝΜΑ σε αντίθεση με ΥΜ. Διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στην μεταβολή των τιμών FDI(p=0.04) και SUM(p=0.002) MScanFit MUNE στους ασθενείς συγκριτικά με ΥΜ. Τέλος, καταγράφηκε στατιστικά σημαντική διακύμανση των επιπέδων του sC5b-9 (p=0.01) και μείωση C1q (p=0.04) στους ασθενείς με ΝΜΑ μετά από 18 μήνες χωρίς να παρατηρείται στατιστικά σημαντική διαφορά συγκριτικά με ΥΜ(p=0.4). Η παρούσα προοπτική μελέτη αποτελεί την πολυπληθέστερη με την μεγαλύτερη περίοδο παρακολούθησης μελέτη αξιολόγησης του MScanFit MUNE σε ενήλικες με ΝΜΑ. Τα ευρήματα αναδεικνύουν τη μέθοδο MScanFit MUNE ως αξιόπιστο, έγκυρο βιοδείκτη διάκρισης ασθενών από ΥΜ παρακολούθησης της πορείας των ενηλίκων με ΝΜΑ. Αντιθέτως, παρά την καταγραφή μίας διαφοροποιημένης λειτουργικής δραστηριότητας του συμπληρώματος σε ενήλικες με ΝΜΑ, περαιτέρω μελέτες είναι απαραίτητες για την πληρέστερη κατανόηση της συμβολής στους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς των επιμέρους τύπων ΝΜΑ. Δεδομένης της σημαντικής ετερογένειας και της βραδείας εξέλιξης της ΝΜΑ σε ενήλικες, η συνδυαστική αξιολόγηση βιοδεικτών σε μελλοντικές πολυκεντρικές μελέτες ενδέχεται να συμβάλει στην εξατομικευμένη διαχείριση των ενηλίκων ασθενών με ΝΜΑ.