Dietary sodium intake and pathophysiology of subclinical vascular damage in the human macro- & micro-circulation

Abstract

High daily sodium (Na) intake is associated with an increased risk of cardiovascular disease (CVD). Most recent epidemiological data show a U- or J-shaped relationship between Na intake and CVD mortality. An important issue that constitutes a limiting factor in the reliability of recent epidemiological data is the imprecision that characterizes the methods of assessing daily Na intake. Subclinical arteria damage (SAD) (structural or functional) precedes the clinical manifestation of CVD; therefore, it is a way to assess the risk of CVD or prevent it. The existing data investigating the association of SAD biomarkers with dietary Na intake are extremely poor. Moreover, increased inflammation is an important pathway that contributes to SAD and CVD and there is considerable evidence to suggest an association between Na intake and the inflammatory response. Whether Na-related inflammation is important for the development of SAD, and subsequent CVD, has been poorly investigated. The aims of the present study were to: 1.investigate whether Na intake induces systematic inflammatory response in humans, by comparing the effect of two different Na intake levels on inflammatory biomarkers. 2.examine the potential association between dietary Na intake and the 3-year progression in aortic stiffness (carotid to femoral) and SAD, by assessing PWV and existence of plaques (carotid and femoral), in adults free of established CVD but with CVD risk factors. 3.create an easy-to-use and accurate Na assessment tool by: a.improving the applicability of an FFQ already created to calculate daily Na intake (FFQ-Na), by reducing the number of questions included and thus decreasing the required time to be filled in,b.examining the hypothesis that by using a new better approach for Na intake estimation that will combine FFQ-Na with urinary spot methods, the accuracy of daily Na intake assessment, against the gold standard 24-hour urinary collection (24hUNa) as endpoint will further improve.The present study led to the following: 1.The systematic review revealed inconsistent results for all inflammatory biomarkers (CRP, TNF-a, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, interferon-γ & hs-PCT), as well as major methodological limitations and high heterogeneity regarding major methodological traits. Meta-analysis showed non-significant differences, where the pooled difference (95% confidence intervals) per biomarker was for: CRP values of 0.1(-0.3, 0.46) mg/L; TNF-a -0.7(-5.0, 3.6) pg/mL; IL-6 -1.1(-3.3 to 1.1) pg/mL. Importantly, there was inconsistency between RCTs regarding major population characteristics and the applied methodology, including a very wide range of LSD (460 to 6740 mg/day) and HSD (2800 to 7452 mg/day).2.A total of 675 adults (47.9% males, 55.02±13.79 years) were included. Na daily consumption quartiles (Q) ranged from very low consumption in Q1 (811.72±241.81 mg) up to twice the recommendations in Q4 (3487.92±1025.92 mg). No statistically significant associations were observed between Na intake and changes in SAD biomarkers, after adjustment for age, sex, presence of hypertension, presence of dyslipidemia, smoking, mean arterial pressure, BMI, chronic inflammatory diseases and energy intake (Cohort A).3.a. Three new shorter versions of FFQ-Na were developed: FFQ-Na-1 (43 questions; t=15 min), FFQ-Na-2 (37 questions; t=13 min) and FFQ-Na-3 (29 questions; t=10 min). ROC curve analysis for the detection of daily intake of >3gr Na/day indicated that FFQ-Na-2 displayed the highest AUC (0.721), sensitivity (0.628) and specificity (0.839).b. FFQ-Na-2 in combination with Tanaka equation (r2 =0.404) or with Toft equation (r2=0.411), had the best performance to compare to 24hUNa, indicating moderate predictive ability (Cohort B). The main limitations of the present thesis: (i) regarding systematic review and meta-analysis are the heterogeneous populations, durations and Na intake of the available studies and the small number of available studies, (ii) regarding Cohort A are its cross-sectional design, the fact that Na intake evaluation was not conducted with the gold-standard method, but with 24-hour recalls that are prone to recall bias and cannot assess discretionary salt, and (iii) regarding Cohort B the number of participants was small for AI analysis, FFQ-Na is a population specific tool and needs further validation to expand its use in other populations and the quantification of discretionary salt with the use of dashes might have caused a systematic error in daily Na intake estimation. Overall, the present thesis concluded that: i. the hypothesis that Na intake induces systemic inflammatory response in humans in a dose response manner was not confirmed and needs further research and verification; ii. Na intake is not associated with changes in SAD biomarkers (PWV and carotid or femoral plaques) over 3-years in adults with CVD risk factors, even in the highest Na intake subpopulation. Further research in a longer period of time would be ideal to identify the existence of a possible association; iii. FFQ-Na-2 (37 questions, 13 min to fill-in) is a shorter and effective method to assess daily Na intake. It identified 72.1% of total participants that were consuming higher Na than the recommended and when combined with Na estimated from a single spot urine collection with the use of Tanaka or Toft equation created an easier (no need to use 24UNa) method to approach total daily Na intake. Future research should focus on further improving the current method, in order to replace the gold-standard method.

Η υψηλή ημερήσια πρόσληψη νατρίου σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο καρδιαγγειακής νόσου. Τα πιο πρόσφατα επιδημιολογικά δεδομένα δείχνουν μια σχέση σχήματος U ή J μεταξύ της πρόσληψης νατρίου και της θνησιμότητας από καρδιαγγειακά. Ένα σημαντικό ζήτημα που αποτελεί περιοριστικό παράγοντα στην αξιοπιστία των πρόσφατων επιδημιολογικών δεδομένων είναι η ανακρίβεια που χαρακτηρίζει τις μεθόδους αξιολόγησης της ημερήσιας πρόσληψης νατρίου. Η υποκλινική αγγειακή νόσος (δομική ή λειτουργική) προηγείται της κλινικής εκδήλωσης της καρδιαγγειακής νόσου. Επομένως, αποτελεί έναν τρόπο αξιολόγησης του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών ή της πρόληψής τους. Τα διαθέσιμα δεδομένα που μελετούν τη συσχέτιση μεταξύ των βιοδεικτών υποκλινικής αγγειακής νόσου με την πρόσληψη νατρίου μέσω της διατροφής είναι εξαιρετικά ανεπαρκή. Επιπλέον, η αυξημένη φλεγμονή είναι μια σημαντική οδός που συμβάλλει στην υποκλινική αγγειακή νόσο και την καρδιαγγειακή νόσο και υπάρχουν σημαντικά στοιχεία που υποδηλώνουν μια συσχέτιση μεταξύ της πρόσληψης νατρίου και της φλεγμονώδους απόκρισης. Η πιθανότητα η φλεγμονή που σχετίζεται με το νάτριο να είναι ικανή για την ανάπτυξη της υποκλινικής αγγειακής νόσου και της επακόλουθης καρδιαγγειακής νόσου, έχει διερευνηθεί ελάχιστα. Οι στόχοι της παρούσας μελέτης ήταν: 1. να διερευνηθεί εάν η πρόσληψη νατρίου προκαλεί συστηματική φλεγμονώδη απόκριση στους ανθρώπους, μετα-αναλύοντας μελέτες που συνέκριναν την επίδραση δύο διαφορετικών επιπέδων πρόσληψης νατρίου στους φλεγμονώδεις δείκτες. 2. να εξεταστεί η πιθανή συσχέτιση μεταξύ της διαιτητικής πρόσληψης νατρίου και της τριετούς προόδου της αορτικής σκλήρυνσης και της υποκλινικής αγγειακής νόσου, αξιολογώντας την ταχύτητα σφυγμικού κύματος (PWV) και την ύπαρξη πλακών (καρωτίδας και μηριαίας), σε ενήλικες με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων, χωρίς εγκατεστημένη καρδιαγγειακή νόσο. 3. να δημιουργηθεί ένα εύχρηστο και ακριβές εργαλείο αξιολόγησης του διαιτητικά προσλαμβανόμενου νατρίου μέσω: α. της βελτίωσης της εφαρμογής ενός FFQ που έχει ήδη δημιουργηθεί για τον υπολογισμό της ημερήσιας πρόσληψης νατρίου (FFQ-Na), μειώνοντας τον αριθμό των ερωτήσεων που περιλαμβάνει και, επομένως, μειώνοντας τον απαιτούμενο χρόνο για συμπλήρωση, β. της εξέτασης της υπόθεσης ότι με τη χρήση μιας νέας καλύτερης προσέγγισης για την εκτίμηση του διαιτητικά προσλαμβανόμενου νατρίου που θα συνδυάζει το FFQ-Na με μεθόδους υπολογισμού νατρίου μέσω των ούρων, η ακρίβεια στον υπολογισμό του ημερήσια διαιτητικά προσλαμβανόμενου νατρίου σε σύγκριση με τη gold-standard μέθοδο (24ωρη συλλογή ούρων) θα βελτιωθεί περαιτέρω. Η παρούσα μελέτη οδήγησε στα ακόλουθα: 1.Η συστηματική ανασκόπηση κατέληξε σε αποτελέσματα που δεν ήταν σε συμφωνία μεταξύ τους, για όλους τους φλεγμονώδεις δείκτες (CRP, TNF-a, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, ιντερφερόνη-γ & hs-PCT), καθώς και σε σημαντικούς μεθοδολογικούς περιορισμούς και υψηλή ετερογένεια στα κύρια μεθοδολογικά χαρακτηριστικά. Η μετα-ανάλυση κατέληξε σε μη σημαντικές διαφορές, όπου η συγκεντρωτική διαφορά (ΔΕ: 95%) ανά δείκτη ήταν: CRP 0.1 (-0.3, 0.46) mg/L, TNF-a -0.7 (-5.0, 3.6) pg/mL, IL-6 -1.1 (-3.3, 1.1) pg/mL. Πρέπει να σημειωθεί ότι δεν υπήρχε συνέπεια μεταξύ των τυχαιοποιημένων κλινικών δοκιμών σχετικά με τα κύρια χαρακτηριστικά του πληθυσμού και την εφαρμοζόμενη μεθοδολογία, συμπεριλαμβανομένου ενός πολύ ευρέος φάσματος διαιτών χαμηλού νατρίου (460 έως 6740 mg/ημέρα) και διαιτών υψηλού νατρίου (2800 έως 7452 mg/ημέρα). 2.Συμπεριλήφθηκαν συνολικά 675 ενήλικες (47.9% άνδρες, 55.02±13.79 έτη). Τα τεταρτημόρια (Q) του ημερήσια προσλαμβανόμενου νατρίου κυμαίνονταν από πολύ χαμηλή κατανάλωση στο 1ο τεταρτημόριο (811.72±241.81 mg) έως και κατανάλωση διπλάσια της σύστασης στο 4ο τεταρτημόριο (3487.92±1025.92 mg). Δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της πρόσληψης νατρίου και των αλλαγών στους βιοδείκτες υποκλινικής αγγειακής νόσου, μετά από διόρθωση για την ηλικία, το φύλο, την παρουσία υπέρτασης, την παρουσία δυσλιπιδαιμίας, το κάπνισμα, τη μέση αρτηριακή πίεση, το ΔΜΣ, τις χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες και την προσλαμβανόμενη ενέργεια (Μελέτη Α).3.α. Αναπτύχθηκαν τρεις νέες, πιο σύντομες εκδοχές του FFQ-Na: FFQ-Na-1 (43 ερωτήσεις, t=15 min), FFQ-Na-2 (37 ερωτήσεις, t=13 min) και FFQ-Na-3 (29 ερωτήσεις, t=10 min). Η ανάλυση της καμπύλης ROC για την ανίχνευση ημερήσιας πρόσληψης >3gr Na/ημέρα υπέδειξε ότι το FFQ-Na-2 εμφάνισε την υψηλότερη AUC (0.721), ευαισθησία (0.628) και ειδικότητα (0.839). β. Το FFQ-Na-2 σε συνδυασμό με την εξίσωση spot ούρων Tanaka (r2 =0.404) ή με την εξίσωση spot ούρων Toft (r2=0,411), είχε την καλύτερη απόδοση σε σύγκριση με τη gold-standard μέθοδο (24ωρη συλλογή ούρων), υποδεικνύοντας μέτρια προγνωστική ικανότητα (Μελέτη B). Οι κύριοι περιορισμοί της παρούσας διατριβής είναι: (i) για τη συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση, οι ετερογενείς πληθυσμοί, η διάρκεια και το προσλαμβανόμενο νάτριο των συμμετεχόντων των μελετών, καθώς και ο μικρός αριθμός διαθέσιμων μελετών, (ii) για τη μελέτη Α είναι ο συγχρονικός σχεδιασμός της, το γεγονός ότι η αξιολόγηση της πρόσληψης νατρίου δεν πραγματοποιήθηκε με τη gold-standard μέθοδο, αλλά με ανακλήσεις 24ώρου που είναι επιρρεπείς σε μεροληψία ανάκλησης και δεν μπορούν να αξιολογήσουν το προστιθέμενο νάτριο, και (iii) για τη μελέτη Β, ο αριθμός των συμμετεχόντων ήταν μικρός για την ανάλυση τεχνητής νοημοσύνης, το FFQ-Na είναι ένα εργαλείο ειδικό για τον πληθυσμό και χρειάζεται περαιτέρω επικύρωση για να επεκταθεί η χρήση του σε άλλους πληθυσμούς και η ποσοτικοποίηση του προστιθέμενου νατρίου με την «αλατιέρα» μπορεί να έχει προκαλέσει συστηματικό σφάλμα στην εκτίμηση του ημερήσια προσλαμβανόμενου νατρίου. Συνολικά, η παρούσα διατριβή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι: i. η υπόθεση ότι η πρόσληψη νατρίου προκαλεί συστηματική φλεγμονώδη απόκριση στους ανθρώπους με δοσοεξαρτώμενο τρόπο δεν επιβεβαιώθηκε και χρειάζεται περαιτέρω έρευνα και επαλήθευση, ii. η αυξημένη πρόσληψη νατρίου δε σχετίζεται με επιτάχυνση της αγγειακής υποκλινικής βλάβης όπως αυτή καταγράφεται από αλλαγές στους βιοδείκτες υποκλινικής αγγειακής βλάβης (PWV & καρωτιδικές ή μηριαίες πλάκες) σε διάστημα 3 ετών σε ενήλικες με παράγοντες κινδύνου καρδιαγγειακών νοσημάτων, ακόμη και στον υποπληθυσμό με την υψηλότερη πρόσληψη νατρίου. Περαιτέρω έρευνα σε μεγαλύτερο χρονικό διάστημα θα ήταν ιδανική για να εντοπιστεί η ύπαρξη μιας πιθανής συσχέτισης, και iii. Το νέο FFQ-Na-2 (37 ερωτήσεις, 13 min για συμπλήρωση) είναι μια πιο σύντομη και αποτελεσματική μέθοδος για την αξιολόγηση του ημερήσια προσλαμβανόμενου νατρίου. Πιο συγκεκριμένα, το FFQ-Na-2 εντόπισε το 72,1% του συνόλου των συμμετεχόντων που κατανάλωναν υψηλότερο νάτριο από το συνιστώμενο και όταν συνδυάστηκε με νάτριο που εκτιμήθηκε από μια μεμονωμένη συλλογή ούρων spot με τη χρήση της εξίσωσης Tanaka ή Toft, δημιούργησε μια ευκολότερη (χωρίς ανάγκη χρήσης 24ωρης συλλογής ούρων) μέθοδο για την προσέγγιση του ημερήσια προσλαμβανόμενου νατρίου. Η μελλοντική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στην περαιτέρω βελτίωση της τρέχουσας μεθόδου, προκειμένου να αντικαταστήσει τη gold-standard μέθοδο.