Cooled radiofrequency ablation versus cryoneurolysis of the genicular nerves for the symptomatic pain management in knee osteoarthritis: a prospective, randomized, single-blinded clinical trial

Abstract

Objective: This dissertation compares two minimally invasive denervation techniques for pain relief in knee osteoarthritis (OA): cooled radiofrequency ablation (CRFA) and cryoneurolysis (CRYO). The primary knowledge gap addressed is the absence of a randomized clinical study directly comparing the two methods while targeting identical neural structures using a homogeneous protocol, thereby allowing a fair comparison of efficacy and safety. Furthermore, this study is the first to evaluate in clinical practice the novel fluoroscopic targeting landmarks for the superior genicular nerves proposed by Fonkoue (CRFA+ group) in comparison with the conventional fluoroscopic landmarks (CRFA group). Study Design and Population: This was a prospective, randomized, single-blinded clinical trial with a 1:1:1 allocation ratio among three groups (CRYO, CRFA, and CRFA+), conducted at the Orthopaedic Department of the University Hospital of Patras following approval by the Ethics Committee (11846/05/10/2021) and written informed consent from all participants. Eligibility required a positive diagnostic block (>50% immediate pain reduction on the Numeric Pain Rating Scale [NPRS]) at the predefined target sites in order to increase the likelihood of successful denervation. Evaluations were performed at baseline and at 4, 12, and 24 weeks. The primary outcome was the change in NPRS pain scores at 4, 12, and 24 weeks. Secondary outcomes included changes in the validated Greek versions ofthe Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) and Oxford Knee Score (OKS), as well as systematic recording of adverse events. Nerve Targets and Treatment Protocols: Targeting was identical across all groups and included the superomedial genicular nerve (SMGN), superolateral genicular nerve (SLGN), inferomedial genicular nerve (IMGN), and the medial retinacular genicular nerve branch arising from the vastus intermedius (MRGN), under fluoroscopic guidance. The conventional fluoroscopic landmarks positioned the needles at the junction between the diaphysis and epicondyle for the superior branches and at the metaphyseal–diaphyseal transition for the IMGN. The MRGN target was located approximately 3–4 cm proximal to the superior pole of the patella at the midpoint of the anteroposterior plane. The CRFA+ subgroup incorporated two additional electrodes at newer target locations for the SMGN and SLGN, positionedmore distally (closer to the adductor tubercle and lateral epicondyle, respectively), as proposed by Fonkoue, with the aim of increasing the probability of capturing the actual nerve branches.Technical Details:In the CRFA and CRFA+ groups, 17G introducer needles (50–150 mm) and 18G cooled electrodes with 4-mm active tips (Coolief system) were used. Motor testing (2 Hz, 1 mA) was performed prior to lesioning. Cooled radiofrequency ablation was then applied for 2.5 minutes at 60°C (resulting in temperatures of approximately 80–90°C in adjacent tissues), creating a spherical lesion of larger diameter (approximately 12–13 mm) compared with conventional radiofrequency ablation. In the CRYO group, a single freezing cycle was performed using the VisualICE system (argon/helium): 30 seconds at 20% intensity followed by 2.5 minutes at 60%, with subsequent active thawing for 1 minute and passive thawing for 1 minute. Conscious sedation was administered whenrequired (midazolam 1–2 mg IV and/or fentanyl 25–100 μg). Sample Size and Statistical Power: Sample size estimation was based on repeated-measures ANOVA, assuming a medium effect size (approximately 0.5), a significance level of 5%, and a target statistical power of 80%. A total of 67 patients and 72 knees were enrolled: 25 knees in the CRFA group, 22 in the CRYO group, and 25 in the CRFA+ group. Five participants underwent bilateral treatment. Results (CRFA versus CRYO):Baseline mean NPRS scores were 6.83 in the CRFA group and 7.32 in the CRYO group. At 1 month, scores were 4.00 versus 5.14; at 3 months, 3.88 versus 5.82; and at 6 months, 3.13 versus 6.18, respectively. Repeated-measures ANOVA demonstrated that CRYO achieved its maximum effect during the first month, followed by progressive decline through the six-month follow-up period. In contrast, CRFA maintained stable and clinically meaningful benefits throughout the six months. ANCOVA adjusted to an equivalent baseline NPRS score of 7 demonstrated superiority of CRFA as early as the first month (difference approximately 0.7 points, insufficient for definitive conclusions at the selected confidence level), with statistically significant superiority at both the thirdand sixth months. Overall, CRFA provided more durable analgesia than CRYO.Results (CRFA versus CRFA+):CRFA+ demonstrated numerically superior short-term pain relief during the first 1–3 months, potentially due to a higher probability of successful lesioning of the superior genicular nerve branches. However, no statistically significant difference between the two techniques was observed at six months. This finding suggests that improved targeting accuracy may enhance denervation of the joint capsule and provide superiorearly clinical benefit. Nevertheless, as osteoarthritis progresses naturally over time, multiple factors beyond genicular nerve signaling contribute to pain generation. Secondary Outcomes and Safety: Differences in quality of life, as assessed by KOOS and OKS, followed the same pattern as pain outcomes across all three groups, further supporting the primary findings. Regarding safety, no differences in complication rates were observed among the groups. Interpretation: The greater durability of CRFA compared with CRYO is consistent with the biological mechanisms underlying the two techniques. Cryoneurolysis produces a reversible second-degree nerve injury (Wallerian degeneration), resulting in expected reinnervation and gradual decline of analgesic efficacy over time. In contrast, CRFA produces irreversible neural injury, translating into more prolonged clinical benefit. Clinical Implications: Both techniques represent useful treatment options for patients with symptomatic knee OA who have failed conservative treatment or are not suitable candidates for, or unwilling to undergo, total knee arthroplasty (TKA). CRFA generally provides more sustained pain relief, whereas CRYO represents a realistic short-term option or bridging therapy. The novel fluoroscopic landmarks may be preferred when maximizing early clinical benefit is desired, although no difference should be expected at six months. Patients with Kellgren–Lawrence grade 2–3 OA appeared more likely to achieve optimal outcomes; however, larger sample sizes are required before firm conclusions can be drawn. Strengths and Limitations: The study is randomized, single-blinded, utilizes a homogeneous targeting and intervention protocol, includes three treatment arms, and achieved adequate statistical power (approximately 80%). Follow-up duration was limited to six months. Longer follow-up would strengthen conclusions regarding treatment durability. Treatment efficacy is influenced by anatomical variability in genicular nerve innervation and by targeting accuracy, while complete denervation of all articular branches is not feasible. Conclusion: This dissertation demonstrates that cooled radiofrequency ablation is superior to cryoneurolysis in terms of durability of analgesia for knee osteoarthritis, with clearsuperiority at 3 and 6 months. The introduction of newer fluoroscopic landmarks appears to enhance short-term clinical benefit without affecting six-month outcomes. The standardization of nerve targeting across treatment modalities represents an important methodological innovation of the study and provides useful, immediately applicable guidance for clinical practice and future research.

Σκοπός:Η διατριβή συγκρίνει δύο ελάχιστα επεμβατικές τεχνικές απονεύρωσης για την ανακούφιση του πόνου σε οστεοαρθρίτιδα γόνατος (ΟΑ): τον ψυχώμενο καυτηριασμό με ραδιοσυχνότητες (CRFA) και την κρυονευρόλυση (CRYO). Το πρωτογενές κενό γνώσης που καλύπτεται είναι ότι έως σήμερα δεν υπήρχε τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη όπου οι δύο μέθοδοι να στοχεύουν τα ίδια νευρικά σημεία με ομοιογενές πρωτόκολλο, άρα να επιτρέπεται δίκαιη σύγκριση αποτελεσματικότητας/ασφάλειας. Επιπλέον, εξετάζονται για πρώτη φορά στην κλινική πράξη τα ‘νέα’ ακτινοσκοπικά οδηγά σημεία στόχευσης των ανώτερων genicular νεύρων που πρότεινε ο Fonkoue (ομάδα CRFA+) σε αντιπαράθεση με τα κλασικά ακτινοσκοπικά οδηγά σημεία (ομάδα CRFA). Σχεδιασμός–πληθυσμός: Πρόκειται για προοπτική, τυχαιοποιημένη, μονά-τυφλή κλινική δοκιμή με λόγο κατανομής 1:1:1 σε τρεις ομάδες (CRYO, CRFA, CRFA+) που διεξήχθη στην Ορθοπαιδική Κλινική του ΠΓΝ Πατρών, με έγκριση του τμήματος Ηθικής και Δεοντολογίας (11846/05/10/2021) και σύμφωνη γνώμη των συμμετεχόντων. Κριτήριο εισαγωγής ήταν θετικό διαγνωστικό block (>50% άμεση μείωση πόνου στην κλίμακα NPRS) στα προκαθορισμένα σημεία, ώστε να αυξηθεί η πιθανότητα επιτυχούς απονεύρωσης. Οι αξιολογήσεις έγιναν στη βασική επίσκεψη και στις 4, 12 και 24 εβδομάδες. Πρωτογενής έκβαση: μεταβολή πόνου στην κλίμακα NPRS στις 4, 12 και 24 εβδομάδες. Δευτερογενείς εκβάσεις: μεταβολή των σκορ KOOS και OKS (ελληνικά επικυρωμένα), καθώς και συστηματική καταγραφή ανεπιθύμητων ενεργειών. Στόχευση νεύρων–πρωτόκολλα: Για όλες τις ομάδες η στόχευση ήταν ομοιόμορφη και αφορούσε τα άνω-έσω (SMGN), άνω-έξω (SLGN), κάτω-έσω (IMGN) genicular νεύρα και τον έσω genicular κλάδο από τον vastus intermedius (MRGN) υπό ακτινοσκοπική καθοδήγηση. Τα κλασικά ακτινοσκοπικά οδηγά σημεία στόχευσης τοποθετούν τις βελόνες στο μεταίχμιο διάφυσης–επικονδύλου για τους ανώτερους κλάδους και στη μετάβαση μετάφυσης-διάφυσης για τον IMGN, ενώ για τον MRGN ~3–4 cm εγγύς του άνω πόλου της επιγονατίδας στο μέσο του προσθιοπίσθιου επίπεδου. Η υπο-ομάδα CRFA+ πρόσθεσε δύο επιπλέον ηλεκτρόδια σε «νεότερα» σημεία για τα SMGN/SLGN, πιο περιφερικά (εγγύτερα στο φύμα των προσαγωγών και στον έξω επικόνδυλο αντίστοιχα), όπως πρότεινε ο Fonkoue, με στόχο υψηλότερη πιθανότητα πραγματικής σύλληψης του νευρικού κλάδου. Τεχνικές λεπτομέρειες: Στις ομάδες CRFA/CRFA+ χρησιμοποιήθηκαν 17G βελόνες-εισαγωγείς (50–150 mm) και 18G ψυχόμενα ηλεκτρόδια 4 mm (Coolief). Πραγματοποιήθηκε δοκιμή αποκλεισμού κινητικών ινών (2 Hz, 1 mA) και έπειτα ψυχώμενος καυτηριασμός 2,5 λεπτά στους 60°C (80–90 °C στους παρακείμενους ιστούς), που δημιουργεί σφαιρική βλάβη μεγαλύτερης διαμέτρου (≈12–13 mm) σε σχέση με συμβατικό καυτηριασμό με ραδιοσυχνότητες. Στην ομάδα CRYO εφαρμόστηκε μονός κύκλος ψύξης με VisualICE (argon/helium): 30 δευτερόλεπτα στο 20% και 2,5 λεπτά στο 60%, ακολουθούμενος από 1 λεπτό ενεργή και 1 λεπτό παθητική απόψυξη. Χορηγήθηκε κατά περίπτωση μέθη (midazolam 1–2 mg IV και/ή fentanyl 25–100 μg). Μέγεθος δείγματος–ισχύς: Η ισχυροποίηση βασίστηκε σε rmANOVA με μεσαίο μέγεθος επίδρασης (≈0,5), επίπεδο σημαντικότητας 5% και στόχο ισχύος 80%. Εντάχθηκαν 67 ασθενείς και 72 γόνατα: 25 CRFA, 22 CRYO και 25 CRFA+ (5 συμμετέχοντες έλαβαν επέμβαση αμφοτερόπλευρα). Αποτελέσματα (CRFA έναντι CRYO) :Οι βασικοί μέσοι όροι NPRS ήταν 6.83 (CRFA) και 7.32 (CRYO). Στον 1ο μήνα: 4.00 έναντι 5.14, στον 3ο: 3.88 έναντι 5.82 και στον 6ο: 3.13 έναντι 6.18. Με απλήrmANOVA, η CRYO εμφάνισε μέγιστη επίδραση στον 1ο μήνα και φθίνουσα πορεία έως τους 6 μήνες, ενώ η CRFA διατήρησε σταθερά και κλινικά σημαντικά οφέλη μέχρι τους 6 μήνες. Σε ANCOVA με εξισωμένη γραμμή βάσης (NPRS=7), η CRFA υπερείχε ήδη από τον 1ο μήνα (διαφορά ≈0,7 μονάδες, όχι επαρκής για συμπέρασμα με το συγκεκριμένο επίπεδο εμπιστοσύνης), και σημαντικά στον 3ο και 6ο μήνα. Συνολικά, η CRFA παρείχε πιο ανθεκτική αναλγησία από την CRYO.Αποτελέσματα (CRFA έναντι CRFA+):Η CRFA+ έδειξε αριθμητικά καλύτερη βραχυπρόθεσμη ανακούφιση (1–3 μήνες), ίσως λόγω υψηλότερης πιθανότητας πραγματικού καυτηριασμού των ανώτερων genicular κλάδων, όμως στους 6 μήνες οι τεχνικές δεν εμφάνισαν στατιστικά σημαντική διαφορά. Η παρατήρηση αυτή υποδηλώνει ότι η ακρίβεια στόχευσης ενδέχεται να βελτιώνει την ποιότητα απονεύρωσης του αρθρικού θυλάκου δίνοντας ανώτερο αρχικό κλινικό όφελος, αλλά καθώς η οστεοαρθρίτιδα ακολουθεί τη φυσική της πορεία, πολλοί άλλοι παράγοντες συμβάλλουν στον πόνο πέρα από τα σήματα από τα genicular νεύρα. Δευτερογενείς εκβάσεις και ασφάλεια: Η διαφορά στην ποιότητα ζωής όπως μετρήθηκε με τις κλίμακες KOOS και OKS ακολούθησε ίδιο μοτίβο διακύμανσης με τον πόνο για τις 3 ομάδες, ενισχύοντας περαιτέρω τα συμπεράσματα. Όσον αφορά τις επιπλοκές, δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ανάμεσα στις ομάδες.Ερμηνεία:Η ανθεκτικότερη δράση της CRFA έναντι της CRYO συνάδει με τους βιολογικούς μηχανισμούς των τεχνικών. Η CRYO επιφέρει αναστρέψιμη βλάβη 2ου βαθμού (βαλλεριανή εκφύλιση), άρα αναμενόμενη επανανεύρωση και φθίνουσα αναλγησία με τον χρόνο. Αντίθετα, η CRFA προκαλεί μη αναστρέψιμη νευρική βλάβη, που μεταφράζεται σε πιο παρατεταμένο κλινικό όφελος. Κλινικές προεκτάσεις: Και οι δύο τεχνικές αποτελούν χρήσιμες επιλογές για ασθενείς με συμπτωματική ΟΑ γόνατος που απέτυχαν στη συντηρητική αγωγή ή δεν είναι υποψήφιοι/πρόθυμοι για ΤΚΑ, με την CRFA να προσφέρει γενικά πιο διατηρήσιμη ανακούφιση και την CRYO να αποτελεί ρεαλιστική βραχυπρόθεσμη επιλογή ή ‘γέφυρα’ θεραπείας. Τα νέα ακτινοσκοπικά οδηγά σημεία μπορούν να προτιμηθούν όταν επιδιώκεται μέγιστο πρώιμο όφελος, χωρίς να αναμένονται διαφορές στο 6μηνο. Παρατηρήθηκε ότι οι ασθενείς με K/L βαθμό ΟΑ 2–3 ανταποκρίνονται συχνότερα βέλτιστα, ωστόσο μεγαλύτερο μέγεθος δείγματος χρειάζεται για ασφαλέστερα συμπεράσματα. Δύναμη–περιορισμοί: Η μελέτη είναι τυχαιοποιημένη, μονά-τυφλή, με ομοιογενές πρωτόκολλο στόχευσης/παρέμβασης, τριπλό σκέλος και επαρκή στατιστική ισχύ (≈80%). Η διάρκεια παρακολούθησης ήταν 6 μήνες. Μεγαλύτερη παρακολούθηση θα ενίσχυε συμπεράσματα για τη διάρκεια του οφέλους. Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από την ανατομική ποικιλία της νεύρωσης και την ακρίβεια στόχευσης, ενώ δεν είναι εφικτή η πλήρης απονεύρωση όλων των αρθρικών κλάδων. Συμπέρασμα: Η διατριβή τεκμηριώνει ότι η CRFA υπερέχει της CRYO ως προς τη διατηρησιμότητα της αναλγησίας σε ΟΑ γόνατος, με σαφή υπεροχή στους 3 και 6 μήνες. Η εισαγωγή νεότερων ακτινοσκοπικών οροσήμων φαίνεται να ενισχύει το βραχυπρόθεσμο όφελος χωρίς διαφορά στο 6μηνο. Η ομογενοποίηση στόχευσης μεταξύ τεχνικών αποτελεί σημαντική μεθοδολογική καινοτομία της μελέτης και προσφέρει χρήσιμες, άμεσα εφαρμόσιμες κατευθύνσεις για κλινική πράξη και μελλοντική έρευνα.