Φαρμακοχημική μελέτη κινναμωμικών υβριδίων με βιολογικό ενδιαφέρον

Abstract

Chronic inflammation plays a pivotal role in the pathogenesis and progression of several multifactorial diseases, including cancer, diabetes, arthritis, cardiovascular disorders, Alzheimer’s disease, and autoimmune conditions. Cyclooxygenases (COXs) and lipoxygenases (LOXs) are among the key enzymes involved in the initiation and maintenance of inflammatory processes and constitute important pharmacological targets. In recent years, cinnamic acid–based hybrid molecules, particularly those incorporating a nitric oxide (NO) donor moiety, have attracted significant attention as potential therapeutic agents for the treatment of multifactorial diseases. In the present study, novel cinnamic acid–nitric oxide (NO) donor hybrids were synthesized as multitarget agents and evaluated for their antioxidant, anti-inflammatory, and cytotoxic properties. Specifically, hybrids 5a–i, 6a–i, 9a–i , 19a, 24a, 28 και 31 were synthesized and assessed as inhibitors of lipid peroxidation and LOX activity, while selected compounds were further evaluated for their inhibitory effects against COX-1and COX-2. In addition, hybrids 6a–i, 9a–i , 19a, 24a, 28 και 31, which contain an NO do nor moiety, were examined for their ability to inhibit albumin denaturation and to release nitric oxide. The results demonstrated that compound 9a represents a highly promising multitarget agent, as it exhibited the lowest IC₅₀ value for LOX inhibition, significant antioxidant activity, and the highest NO-releasing capacity. Furthermore, compound 9e showed notable inhibitory activity against both COX-2 and LOX, indicating its potential as a dual COX–LOX inhibitor. Moreover, compound 6i displayed the strongest cytotoxic activity among the tested compounds, with EC₅₀ values ranging from 36 to 45 μM across several cancer cell lines. Finally, all synthesized compounds were subjected to in silico studies, which supported the experimental findings and provided valuable insights into their pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles.

Η χρόνια φλεγμονή αποτελεί καθοριστικό παράγοντα στην παθογένεση και εξέλιξη πλήθους πολυπαραγοντικών νοσημάτων, όπως ο καρκίνος, ο σακχαρώδης διαβήτης, η αρθρίτιδα, τα καρδιαγγειακά νοσήματα, η νόσος Alzheimer και διάφορα αυτοάνοσα νοσήματα. Κεντρικό ρόλο στην έναρξη και τη διατήρηση της φλεγμονώδους διεργασίας διαδραματίζουν τα ένζυμα κυκλοξυγονάσες (COXs) καιλιποξυγονάσες (LOXs), τα οποία αποτελούν σημαντικούς φαρμακολογικούς στόχους. Τα τελευταία χρόνια, υβριδικά μόρια με βάση το κινναμωμικό οξύ, και ιδιαίτερα εκείνα που φέρουν ομάδα δότη μονοξειδίου του αζώτου (NO), έχουν προσελκύσει έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον ως πιθανοί θεραπευτικοί παράγοντες για την αντιμετώπιση πολυπαραγοντικών ασθενειών. Στην παρούσα μελέτη, συντέθηκαν νέα υβριδικά παράγωγα κινναμικού οξέος–δοτών NO, με στόχο την ανάπτυξη πολυ-στοχευμένων μορίων, και αξιολογήθηκαν ως προς τις αντιοξειδωτικές, αντιφλεγμονώδεις και κυτταροτοξικές τους ιδιότητες. Συγκεκριμένα, συντέθηκαν και μελετήθηκαν οι ενώσεις 5a–i, 6a–i, 9a–i , 19a, 24a, 28 και 31, οι οποίες αξιολογήθηκαν ως αναστολείς της λιπιδικής υπεροξείδωσης και της LOX, ενώ επιλεγμένα μόρια εξετάστηκαν περαιτέρω ως προς την ανασταλτική τους δράση έναντι των ενζύμωνCOX-1 και COX-2. Επιπλέον, οι ενώσεις 6a–i, 9a–i , 19a, 24a, 28 και 31, που περιέχουν ομάδα δότη NO, αξιολογήθηκαν ως αναστολείς της αποδιάταξης της αλβουμίνης, καθώς και ως προς την ικανότητά τους να απελευθερώνουν μονοξείδιο του αζώτου.Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η ένωση 9a αποτελεί έναν ιδιαίτερα υποσχόμενο πολυ-στοχευμένο παράγοντα, καθώς παρουσίασε τη χαμηλότερη τιμή IC₅₀ έναντι της LOX, σημαντική αντιοξειδωτική δράση και την υψηλότερη ικανότητα απελευθέρωσης NO. Επιπλέον, η ένωση 9e επέδειξε αξιόλογη ανασταλτική δράση έναντι τόσο της COX-2 όσο και της LOX, υποδεικνύοντας τη δυνατότητά της να λειτουργήσει ως διπλός αναστολέας COX–LOX. Παράλληλα, η ένωση 6i εμφάνισε την ισχυρότερη κυτταροτοξική δράση μεταξύ των δοκιμασμένων ενώσεων, με τιμές EC₅₀ που κυμάνθηκαν από 36 έως 45 μΜ σε διάφορες καρκινικές κυτταρικές σειρές. Τέλος, όλες οι συντεθειμένες ενώσεις αξιολογήθηκαν και μέσω υπολογιστικών (in silico) μελετών, οι οποίες υποστήριξαν τα πειραματικά δεδομένα και παρείχαν πολύτιμες πληροφορίες σχετικά με το φαρμακοκινητικό και φαρμακοδυναμικό τους προφίλ.