Ο ρόλος της αναιμίας και της αντιμετώπισης της σε ασθενείς με ιδιοπαθείς φλεγμονώδεις νόσους του εντέρου

Abstract

Background: Anemia is the most common extraintestinal manifestation of Inflammatory Bowel Disease (IBD) that affects negatively the patients' quality of life. The differentiation of anemia types, particularly between iron deficiency anemia (IDA) and anemia of chronic disease (ACD), remains a major diagnostic challenge among patients with IBD given the fact that these patients have increased inflammation burden and the commonly used marker is Ferritin (Fer). Aim and Methods: The aim of this study was to determine the frequency and real-life management of anemia in IBD patients in Greece and to evaluate the diagnostic performance of various iron laboratory parameters, with specific focus on serum hemojuvelin (sHjv) as a potential biomarker of anemia in IBD. The first part of the study was conducted at 17 Greek IBD referral centers and the second part at the Gastroenterology Department of the University Hospital of Heraklion. Demographic, clinical, laboratory, IBD and anemia treatment data were collected and analyzed retrospectively for 1394 IBD patients. In the second part, sera from 152 consecutive IBD patients of the outpatient IBD clinic in University Hospital of Heraklion were collected. On top of the demographics and clinical information, transferrin saturation (Tsat), soluble transferrin receptor (sTFR), sTFR index and hepcidin (Hpc), were assessed. In addition, sHjv levels were measured using a commercially available Elisa kit. Results: In the first part of the study 1394 IBD patients [560 ulcerative colitis (UC), 834 Crohn's disease (CD)] were enrolled. Anemia at any time was reported in 687 (49.3%) patients of whom 413 (29.6%) had episodic and 274 (19.7%) had recurrent/persistent anemia. Anemia was diagnosed before IBD in 45 (6.5%), along with IBD in 269 (39.2%) and after IBD in 373 (54.3%) patients. In the multivariate analysis the presence of extraintestinal manifestations (p = 0.0008), IBD duration (p = 0.026), IBD related surgeries and hospitalizations (p = 0.026 and p = 0.004 accordingly) were risk factors of recurrent/persistent anemia. Serum ferritin was measured in 839 (60.2%) IBD patients. Among anemic patients, 535 (77.9%) received treatment. Iron supplementation was administered in 485 (90.6%) patients, oral in 142 (29.3%) and intravenous in 393 (81%). In the second part of the study 152 IBD patients were included, 89 (58.6%) had a history of anemia, whereas 40 (26.3%) were anemic at the study entry. The majority of the anemic patients (57.5%) had IDA. ROC Analysis demonstrated that sTFR >1.64 mg/l (AUC 0.774) and sTFR index >1.06 (AUC 0.921) were significant predictors for IDA diagnosis (both p<0.001). Neither Hpc nor sHjv showed diagnostic utility for non-IDA anemia [cut-offs >31317 pg/ml (AUC=0.511, p=0.9107) and <=227.04 ng/ml (AUC 0.612 p=0.219), respectively]. Serum Hjv levels were negatively correlated with Hpc in all patients (–0.25) and in non-anemic patients (-0.29), both p<0.05. IBD patients with history of anemia had significantly increased cumulative incidence of IBD surgery 15.8% versus 4.8%, 21.5% versus 4.8% and 21.5% versus 11.8%, respectively in 10, 20 and 30 years of follow up (p=0.047), median follow-up time 15 years (IQR 8.12-24.04). In the multivariate analysis, risk of surgery was only related to non-inflammation CD phenotype (p=0.0039) and to total exposure in more than 3 advanced treatment agents (immunomodulators/biologics) (p=0.0441). Conclusions: The frequency of anemia in IBD patients is approximately 50%. Recurrent/persistent anemia may be observed in 20% of cases and is independently associated with the presence of extraintestinal manifestations, IBD duration, IBD related surgeries and hospitalizations. Anemia treatment is administered in up to 78% of the anemic IBD patients with the majority of them receiving iron intravenously. sTFR and particularly sTFR index are valuable diagnostic tools for identifying true IDA, whereas Hpc and sHjv appears to have no diagnostic role for ACD. sHjv shows a consistent negative correlation with Hpc. The presence of anemia in IBD patients was correlated with increased risk of IBD surgery during follow-up. Nevertheless, independent risk factors of IBD related surgery were the non-inflammatory CD phenotype and the total exposure to above 3 advanced IBD treatment agents.

Εισαγωγή: Η αναιμία είναι η συχνότερη Εξωεντερική Εκδήλωση (ΕΕΕ) των Ιδιοπαθών Φλεγμονωδών Νόσων του Εντέρου (ΙΦΝΕ) και επηρεάζει αρνητικά την ποιότητα ζωής των ασθενών. Η διαφορική διάγνωση του είδους της αναιμίας, ειδικά μεταξύ της σιδηροπενικής αναιμίας (ΣΠΑ) και αναιμίας χρόνιας νόσου (ΑΧΝ), παραμένει δύσκολη στους ασθενείς με ΙΦΝΕ με δεδομένο το αυξημένο φλεγμονώδες φορτίο των ασθενών αυτών και ότι η διαφοροδιάγνωση μεταξύ τους στηρίζεται στην φερριτίνη (Fer). Σκοπός και Μέθοδος: Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν αρχικά να καθοριστεί η συχνότητα της αναιμίας και να καταγραφούν πραγματικά δεδομένα σχετικά με τη διαχείριση και τη θεραπεία της στους ασθενείς με ΙΦΝΕ στην Ελλάδα και έπειτα να εκτιμηθεί η διαγνωστική αξία διάφορων εργαστηριακών παραμέτρων αναιμίας, και ειδικά ενός νέου δείκτη που δεν έχει μελετηθεί μέχρι σήμερα, της Χεμοτζουβιλίνης ορού (sHjv). Τέλος να μελετηθεί η σημασία της αναιμίας ως προς τη βαρύτητα της ΙΦΝΕ και την αρνητική έκβαση τους. Το πρώτο μέρος της μελέτης ήταν ένα πολυκεντρικό πρωτόκολλο που έλαβε χώρα σε 17 Ελληνικά κέντρα αναφοράς ΙΦΝΕ ενώ το δεύτερο στην Γαστρεντερολογική κλινική του Πανεπιστημιακού νοσοκομείου Ηρακλείου (ΠαΓΝΗ) Κρήτης. Δημογραφικά, κλινικά, εργαστηριακά δεδομένα και στοιχεία σχετικά με την θεραπεία της ΙΦΝΕ και της αναιμίας συλλέχθηκαν και αναλύθηκαν. Αρχικά συμπεριλήφθηκαν 1394 με ΙΦΝΕ από όλη την Ελλάδα και στο δεύτερο μέρος 152 διαδοχικοί ασθενείς του ιατρείου ΙΦΝΕ του ΠαΓΝΗ. Κατά το δεύτερο κομμάτι της εργασίας επιπλέον των συνήθων δεικτών αναιμίας [Φερριτίνη (Fer), Αιμοσφαιρίνη (Hb)] συλλέχθηκαν οροί αίματος και μετρήθηκαν: ο κορεσμός τρανσφερίνης (Tsat), ο διαλυτός υποδοχέας τρανσφερίνης (sTFR), ο δείκτης του sTFR, η Χεψιδίνη (Hpc) και η Χεμοτζουβιλίνη ορού (sHjv). Αποτελέσματα: Στο πρώτο τμήμα της μελέτης εντάχθηκαν 1394 ασθενείς με ΙΦΝΕ [560 με ελκώδη κολίτιδα (ΕΚ), 834 με νόσο του Crohn (ΝC)]. Αναιμία κατά την στιγμή της ένταξης στη μελέτη είχαν οι 687 (49.3%) από τους οποίους οι 413 (29.6%) είχαν επεισοδιακή και οι 274 (19.7%) εμμένουσα/υποτροπιάζουσα αναιμία. Στους 45 ασθενείς η αναιμία είχε διαγνωστεί πριν την ΙΦΝΕ (6.5%), στους 269 (39.2%) μαζί με την ΙΦΝΕ και στους 373 (54.3%) ασθενείς μετά από αυτήν. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση η παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων (p = 0.0008), η διάρκεια της ΙΦΝΕ (p = 0.026), τα σχετικά με τη νόσο χειρουργεία και νοσηλείες (p = 0.026 και p = 0.004 αντίστοιχα) βρέθηκαν να είναι ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για εμμένουσα/υποτροπιάζουσα αναιμία. Η Fer είχε μετρηθεί σε 839 (60.2%) ασθενείς. Μεταξύ των αναιμικών ασθενών 535 (77.9%) έλαβαν θεραπεία για την αναιμία. Θεραπεία υποκατάστασης με σίδηρο δόθηκε σε 485 (90.6%) ασθενείς, από του στόματος σε 142 (29.3%) και ενδοφλέβια σε 393 (81%). Στο δεύτερο μέρος της μελέτης εντάχθηκαν 152 διαδοχικοί ασθενείς με ΙΦΝΕ, 89 (58.6%) είχαν ιστορικό αναιμίας, ενώ 40 (26.3%) ήταν αναιμικοί κατά την στιγμή της ένταξης τους στη μελέτη. Η πλειοψηφία των αναιμικών ασθενών (57.5%) είχαν ΣΠΑ. Η ROC καμπύλη κατέδειξε ότι τιμή sTFR >1.64 mg/l (AUC 0.774) και sTFR index >1.06 (AUC 0.921) ήταν διαγνωστικές για ΣΠΑ (και οι δύο p<0.001). Αντιθέτως, ούτε η Hpc ούτε η sHjv έδειξαν διαγνωστική χρησιμότητα για την μη ΣΠΑ [cut-offs >31317 pg/ml (AUC=0.511, p=0.9107) και <=227.04 ng/ml (AUC 0.612 p=0.219), αντίστοιχα]. Από τις συσχετίσεις που ελέγχθηκαν μόνο τα επίπεδα της sHjv συσχετίστηκαν αρνητικά με την Hpc στο σύνολο των ασθενών (–0.25) και στους μη αναιμικούς (-0.29), και τα δύο p<0.05. Η παρουσία αναιμίας στους ασθενείς με ΙΦΝΕ σχετίστηκε με στατιστικά σημαντική μεγαλύτερη αθροιστική επίπτωση χειρουργείου για τη νόσο, 15.8% έναντι 4.8%, 21.5% έναντι 4.8% και 21.5% έναντι 11.8%, αντίστοιχα στα 10, 20 και 30 χρόνια παρακολούθησης (p=0.047), μέση διάρκεια παρακολούθησης 15 έτη (IQR 8,12-24,04). Στην πολυπαραγοντική ανάλυση όμως μόνο ο μη φλεγμονώδης φαινότυπος της ΝC (p=0.0039) και η συνολική έκθεση σε περισσότερους από 3 παράγοντες (ανοσοκατασταλτικά/βιολογικά φάρμακα) (p=0.0441) βρέθηκε να σχετίζεται με τον κίνδυνο για χειρουργείο. Συμπεράσματα: Η συχνότητα της αναιμίας σε Έλληνες ασθενείς με ΙΦΝΕ είναι περίπου 50%. Η εμμένουσα/υποτροπιάζουσα αναιμία παρατηρείται στο 20% των περιπτώσεων και σχετίζεται ανεξάρτητα με την παρουσία εξωεντερικών εκδηλώσεων, με την διάρκεια της ΙΦΝΕ, τα σχετιζόμενα με την ΙΦΝΕ χειρουργεία και νοσηλείες. Θεραπεία για την αναιμία χορηγήθηκε στο 78% των αναιμικών ασθενών με ΙΦΝΕ, με την πλειοψηφία να λαμβάνει σίδηρο ενδοφλέβια. Ο διαλυτός υποδοχέας τρανσφερίνης και ειδικά ο δείκτης του είναι χρήσιμα διαγνωστικά εργαλεία για την διάγνωση της αληθούς σιδηροπενικής αναιμίας ενώ η Χεψιδίνη και η Χεμοτζουβιλίνη ορού, από τα δεδομένα μας, δεν φάνηκε να έχουν διαγνωστικό ρόλο στη διάκριση ΣΠΑ από την μη ΣΠΑ. Παρ΄ όλα αυτά, η Χεμοτζουβιλίνη ορού βρέθηκε να έχει αρνητική συσχέτιση με την Χεψιδίνη. Τέλος η παρουσία αναιμίας σχετίστηκε αυξημένο κίνδυνου χειρουργείου για την ΙΦΝΕ όμως ανεξάρτητοί παράγοντες κινδύνου για χειρουργείο είναι ο μη φλεγμονώδης φαινότυπος της ΝC και η συνολική διαχρονική έκθεση σε πάνω από 3 θεραπευτικούς παράγοντες για την ΙΦΝΕ.