Αποτελέσματα και τοξικότητες της προληπτικής θεραπείας έναντι του κυτταρομεγαλοϊού (CMV) στις 100 πρώτες ημέρες μετά από Αλλογενή Μεταμόσχευση Μυελού των Οστών

Abstract

Background: Cytomegalovirus (CMV) remains the most common, clinically significant viral infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Pre-emptive therapy (PET) with common antivirals, i.e. (val)ganciclovir and foscarnet, has been the preferred approach against the CMV infection over the past decades. Overarching aim: To evaluate the incidence of toxicity and clinical outcomes from the use of PET as well as evaluate the mortality outcomes at 1-year post-HCT in the letermovir era, using real-world data from a large tertiary cancer center. Methods: We included data from the analysis of 3 different cohorts: cohort 1 (368 patients): evaluation of toxicity and healthcare utilization use; cohort 2 (286 patients): evaluation of refractory/resistant CMV infection; cohort 3 (848 patients): evaluation of 1-year mortality among recipients of prophylactic letermovir and patients treated pre-emptively. Results: From the multivariate models, the use of PET was associated with increased risk of neutropenia (1.8x times, P < 0.0001) and acute kidney injury (2.75x, P <0.0001). PET was associated with significantly higher healthcare resource utilization and incremental cost of treatment. From cohort 2, 31.6% of patients treated pre-emptively developed clinical refractory CMV infection, defined as a non-responsive CMV viral load after at least 14 days of treatment. Though, only 6 out of the 46 patients with refractory infection had genotypically confirmed resistance mutation(s). Last, letermovir prophylaxis decreased common antiviral use by 88%, and was associated with improved 1-year survival. Comparing with the R-D- population, letermovir recipients had similar 1-year mortality (aHR, 0.89, 95% CI 0.57 – 1.41), while patients managed pre-emptively had higher mortality (aHR, 1.4, 95% CI 1.0.1 – 1.93). This observation was mainly driven by the TCD population (37.3% of cohort 3; aHR for death, 0.21, 95% CI 0.07 – 0.65), and was not statistically significant for the patients receiving conventional grafts. Conclusions: PET, although efficacious in preventing development of CMV end-organ disease, is associated with high levels of toxicity and healthcare resource utilization. Refractory infection is associated with dismal clinical outcomes. The use of newer antivirals, such as prophylaxis with letermovir, is generally better tolerated, can dramatically decrease the use of PET and might have a positive impact on survival, in, at least some, high-risk patient subgroups.

Εισαγωγή: Ο κυτταρομεγαλοϊός αποτελεί τη συχνότερη κλινικά σημαντική ιογενή λοίμωξη μετά από την αλλογενή μεταμόσχευση μυελού των οστών. Η προληπτική θεραπεία με τα κοινά αντιικά, δηλ. τη (βαλ)γκανσικλοβίρη και τη φοσκαρνέτη, είναι η προτιμώμενη μέθοδος αντιμετώπισης της λοίμωξης από τον ιό τις τελευταίες δεκαετίες. Σκοπός της Μελέτης: Η αξιολόγηση της επίπτωσης της τοξικότητας και των κλινικών αποτελεσμάτων από την προληπτική χρήση των κοινών αντιικών, καθώς και η αξιολόγηση της θνητότητας κατά τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση στην εποχή της λετερμοβίρης. Μέθοδοι: Στη μελέτη συμπεριλήφθηκαν δεδομένα από την ανάλυση τριών ομάδων ασθενών: ομάδα 1 (368 ασθενείς): μελέτη τοξικοτήτων και χρήσης ιατροφαρμακευτικών πόρων, ομάδα 2 (286 ασθενείς): μελέτη της ανάπτυξης αντοχής από τη θεραπεία με τα κοινά αντιικά, και ομάδα 3 (848 ασθενείς): μελέτη της θνητότητας και σύγκριση αυτής με ασθενείς που έλαβαν προφύλαξη με λετερμοβίρη. Αποτελέσματα: Η χρήση της προληπτικής θεραπείας σχετίστηκε με αύξηση του κινδύνου για ουδετεροπενία και οξεία νεφρική ανεπάρκεια κατά 1.8 (P < 0.0001) και 2.75 φορές (P < 0.0001), αντίστοιχα. Οι λήπτες προληπτικής θεραπείας είχαν σημαντικά αυξημένη χρήση ιατροφαρμακευτικών πόρων και συνολικού κόστους νοσηλείας. Από την ομάδα 2, το 31.6% των ασθενών που έλαβε προληπτική θεραπεία ανέπτυξε κλινική αντοχή στα αντιικά, η οποία ορίστηκε ως η μη ανταπόκριση του ιικού φορτίου μετά από τουλάχιστον 14 ημέρες θεραπείας. Μόνο 6 από τους 46 ασθενείς με αντοχή είχαν επιβεβαιωμένη γονιδιακή μετάλλαξη αντίστασης. Τέλος, η προφύλαξη με λετερμοβίρη μείωσε τη χρήση των κοινών αντιικών κατά 88%, και οδήγησε σε υψηλότερα ποσοστά επιβίωσης κατά τον πρώτο χρόνο μετά τη μεταμόσχευση. Σε σύγκριση με τους οροαρνητικούς ασθενείς (R-/D-), οι λήπτες λετερμοβίρης είχαν παρόμοια θνητότητα (ΣΚ, 0.89, 95% CI 0.57 – 1.41) ενώ οι ασθενείς που δεν έλαβαν λετερμοβίρη είχαν αυξημένη θνητότητα (ΣΚ, 1.4, 95% CI 1.0.1 – 1.93). Αυτή η παρατήρηση ήταν στατιστικά σημαντική για τις TCD μεταμοσχεύσεις (ΣΚ για θάνατο, 0.21, 95% CI 0.07 – 0.65), αλλά όχι για τους λήπτες συμβατικών μοσχευμάτων. Συμπεράσματα: Η προληπτική θεραπεία με κοινά αντιικά, μολονότι αποτελεσματική στην πρόληψη νόσου τελικών οργάνων από τον κυτταρομεγαλοϊό, σχετίζεται με υψηλά ποσοστά τοξικότητας και αυξημένο κόστος περίθαλψης. Η ανάπτυξη αντοχής στα αντιικά σχετίζεται με δυσμενή κλινικά αποτελέσματα. Η χρήση νεότερων αντιικών, όπως η προφύλαξη με τη λετερμοβίρη, είναι γενικά καλύτερα ανεκτή, μπορεί να μειώσει την ανάγκη της χρήσης των κοινών αντιικών και ενδεχομένως έχει θετικό αντίκτυπο στην επιβίωση, τουλάχιστον κάποιου υποσυνόλου ασθενών υψηλού κινδύνου.