Συσχέτιση της ηπατικής ίνωσης εκτιμώμενης με ελαστογραφία με τις διαταραχές της πηκτικότητας σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος

Abstract

Title: Correlation of hepatic fibrosis assessed by elastography with coagulation disorders in patients with liver cirrhosis. Background: Liver fibrosis occurs due to persistent liver damage from various causes and is characterized by overproduction of extracellular matrix, which is mainly composed of various collagen types. The activation of hepatic stellate cells (HSCs) to produce collagen is the main pathogenetic mechanism for the initiation of liver fibrosis and its progression to cirrhosis. The degree of liver fibrosis contributes significantly to the occurrence and severity of portal hypertension in patients with cirrhosis. These patients, particularly in more advanced stages, often present a tendency to hypercoagulability despite thrombocytopenia and prolonged clotting times, as in addition to the deficiency of procoagulant factors, there is usually a reduced production of anticoagulant factors, such as protein C (PC) and antithrombin. In addition, these patients often have high circulating levels of factor (F) VIII and von Willebrand factor antigen (vWf-Ag) due to their increased synthesis in the endothelium of the hepatic sinusoids. An increased FVIII/PC ratio in patients with cirrhosis indicates the presence of a procoagulant imbalance, while high levels of vWf enhance platelet adhesion and aggregation, even in the presence of thrombocytopenia. The prothrombotic state can lead to stimulation of thrombin production in the portal microcirculation, which directly activates HSCs through specific receptors, thereby increasing the secretion of extracellular matrix. In addition, the procoagulant activity predisposes to the development of intrasinusoidal microthrombi that initially lead to local ischemia and subsequently to parenchymal obliteration, thereby accelerating the progression of fibrosis. The role of inflammatory responses in hepatic fibrogenesis has also attracted increasing interest. In patients with cirrhosis, the liver is constantly exposed to bacterial products derived from the intestinal tract, including lipopolysaccharide (LPS), commonly referred to as endotoxin. This occurs due to bacterial translocation, which is caused by small intestinal bacterial overgrowth and increased intestinal permeability. Experimental findings indicate that LPS promotes the initiation and progression of liver fibrosis by activating HSCs via Toll-like receptors 4. In addition, LPS stimulates monocytes108and lymphocytes to produce proinflammatory cytokines, such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6), which have been reported to stimulate hepatic fibrogenesis. Liver biopsy is considered the method of choice for the assessment of liver fibrosis, but its invasive nature is a major drawback. Liver stiffness measurement (LSM) in kilopascals (kPa) by ultrasound elastography can effectively detect and stage liver fibrosis in patients with chronic liver diseases. In contrast to other elastographic methods, the application of two-dimensional shear wave elastography (2D-SWE) is not significantly limited by the presence of ascites. Objective: This prospective study investigated the relationship of procoagulant and systemic inflammatory activity with elastographically assessed liver fibrosis as well as the interaction between hemostatic balance and systemic inflammation in patients with cirrhosis. Methods: Patients with liver cirrhosis who were followed at the Hepatology outpatient clinic of the University Hospital of Ioannina from May 2020 to May 2025 were prospectively evaluated. The diagnosis of cirrhosis was based on a combination of clinical, laboratory, endoscopic and imaging findings or liver biopsy. Patients with thrombocytopenia, defined as a platelet count <150 x109/L and age between 18 and 75 years, were included. Exclusion criteria were: a) ascites requiring large-volume puncture, b) use of anticoagulant or antiplatelet drugs or other therapy known to affect blood coagulation and platelet function, c) known hemostatic disorders other than cirrhosis, d) use of pre-/probiotics or antibiotics in the last 6 weeks before enrollment, e) hepatic encephalopathy grade II or higher, variceal bleeding, and spontaneous bacterial peritonitis or other bacterial infection at least 3 months before study enrollment, f) serum creatinine levels >1.5 mg/dl, g) recent (within 6 months) or active ethanol abuse, h) history of portal vein thrombosis or other thrombotic episode, i) hepatocellular carcinoma or other malignancy, j) transjugular intrahepatic insertion portal vein bypass (k) history of cardiovascular, pulmonary or renal disease, and (l) uncontrolled diabetes. Primary prophylaxis for variceal bleeding included a beta-blocker, such as propranolol or carvedilol, endoscopic variceal ligation or a combination of the two. Demographic and clinical characteristics (age, gender, etiology of cirrhosis, previous decompensation, use of beta-blockers,109diabetes, and severity of cirrhosis based on Child-Pugh classification and MELD score) were recorded. 2D-SWE was performed to assess liver fibrosis by LSM. The patients were sequentially assigned to one of the following study groups until each group consisted of 100 patients: the first group included patients with LSM ≥25 kPa, which was defined as advanced liver fibrosis, while the second group included patients with LSM <25 kPa. Blood samples were taken to measure anti-hemostatic factors (platelet count, factors II, V, VII, IX, X, XI, XII, and XIII, fibrinogen, and α2-antiplasmin as an indicator of increased fibrinolysis), pro-hemostatic factors (FVIII, PC, protein S, antithrombin, vWf-Ag and markers of reduced fibrinolysis such as plasminogen and plasminogen activator inhibitor-1), and markers of systemic inflammatory activity such as serum levels of lipopolysaccharide-binding protein (LBP), TNF-α and IL-6. Plasma and serum samples were stored at -80°C until analysis. Routine laboratory tests, including INR as well as liver and kidney biochemistry, were also performed. Baseline characteristics were expressed as absolute and relative frequencies for categorical variables and as mean ± standard error for continuous variables. Pearson test and Student t-test were used to compare categorical and continuous variables, respectively. Variables that showed significance in univariate analysis were entered into a stepwise multivariate forward logistic regression analysis to identify independent prognostic factors associated with the presence of LSM ≥25kPa. Two multivariate models were used: one that included only coagulation parameters (model 1) and one that included coagulation parameters and inflammatory markers (model 2). Both multivariate models were adjusted for MELD score and the presence of decompensation. The relationship between LSM, coagulation parameters, and systemic inflammatory markers was assessed with the Spearman correlation coefficient. A p value < 0.05 was considered statistically significant. All statistical analyses were performed with the SPSS 26.0 statistical package (IBM Corp., Armonk, NY, USA).Results: No significant differences were observed between patient subgroups regarding age, gender, etiology of cirrhosis, beta-blocker use and the presence of diabetes. The presence of decompensation (p=0.004), particularly ascites (p=0.01), and the severity of liver disease, as assessed by MELD score110(p=0.01) and Child-Pugh classification (p=0.02), were significantly higher in patients with LSM≥25 kPa. As expected, LSM was significantly higher in patients with LSM≥25 kPa (range: 25-46 kPa) compared to those with LSM <25 kPa (range: 14-24.8 kPa) (p<0.001). The lower platelet count (p=0.009) and plasma levels of FII (p<0.001), FV (p=0.002), FII (p<0.001), FIX (p<0.001), FX (p=0.001), FXI (p=0.004), FXII (p=0.005) and FXIII (p=0.03), PC (p<0.001), antithrombin (p<0.001) and protein S (p=0.001), increased levels of FVIII (p<0.001) and vWf-Ag (p<0.001), and a higher FVIII/PC ratio (p<0.001) were significantly associated with the presence of LSM≥25 kPa in univariate analysis. Patients with LSM≥25 kPa had significantly higher serum levels of LBP (p<0.001), TNF-α (p<0.001) and IL-6 (p<0.001) compared to those with LSM<25kPa. In multivariate model 1, factor VIII (p=0.008), protein C (p=0.01), FVIII/PC ratio (p=0.002), and vWf-Ag (p=0.007) were independently associated with the presence of LSM≥25 kPa. FVIII/PC ratio (p=0.01) and vWf-Ag (p=0.04) remained the most significant predictors of the presence of LSM≥25 kPa after adjustment for MELD score and history of decompensation. In multivariate model 2, independent associations with the presence of LSM≥25 kPa were observed for FVIII (p=0.02), PC (p=0.05), FVIII/PC ratio (p=0.009), vWf-Ag (p=0.03), LBP (p=0.005), TNF-α (p=0.03), and IL-6 (p=0.04). When multivariate analysis was adjusted for MELD and decompensation at inclusion, FVIII/PC ratio (p=0.03) and LBP (p=0.01) were the only significant predictors of LSM ≥25 kPa. LSM was significantly correlated with the levels of FVIII (r=0.608; p<0.001), PC (r=-0.497; p<0.001), and vWf-Ag (r=0.621; p<0.001), and FVIII/PC ratio (r=0.640; p<0.001) in the total group of 200 patients. Additional significant correlations were found between LSM and serum levels of LBP (r=0.606; p<0.001), TNF-α (r=0.600; p<0.001), and IL-6 (r=0.557; p<0.001) among these patients. When analyzing LSM subgroups, the correlations of LSM with both coagulation parameters and systemic inflammation markers remained significant for patients with LSM≥25 kPa. Serum LBP, TNF-α and IL-6 concentrations showed significant correlations with the FVIII/PC ratio (r=0.523; p<0.001, r=0.493; p<0.001 and r=0.578; p<0.001, respectively) as well as with vWf-Ag levels (r=0.539; p<0.001, r=0.538; p<0.001 and r=0.439; p<0.001, respectively) in the entire cohort. The above correlations were also significant in both LSM subgroups.111 Conclusions: Advanced liver fibrosis, indicated by elastographic LSM ≥25 kPa, is closely associated with higher prothrombotic and systemic inflammatory activity, regardless of the severity of cirrhosis. A marked correlation of liver fibrosis with hemostatic parameters and markers of systemic inflammation was observed. The prothrombotic activity in patients with cirrhosis is closely related to systemic inflammation, regardless of the severity of hepatic fibrosis

Τίτλος: Συσχέτιση της ηπατικής ίνωσης εκτιμώμενης με ελαστογραφία με τις διαταραχές της πηκτικότητας σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Ιστορικό: Η ηπατική ίνωση συμβαίνει λόγω επίμονης ηπατικής βλάβης από διάφορες αιτίες και χαρακτηρίζεται από υπερπαραγωγή εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας, η οποία αποτελείται κυρίως από διάφορους τύπους κολλαγόνου. Η ενεργοποίηση των ηπατικών αστεροειδών κυττάρων (Hepatic stellate cells [HSCs]) και η παραγωγή κολλαγόνου είναι ο κύριος παθογενετικός μηχανισμός έναρξης της ηπατικής ίνωσης και της εξέλιξής της σε κίρρωση. Ο βαθμός της ηπατικής ίνωσης συμβάλλει καθοριστικά στην εμφάνιση και τη βαρύτητα της πυλαίας υπέρτασης σε ασθενείς με κίρρωση. Οι ασθενείς με κίρρωση εμφανίζουν συχνά ροπή προς υπερπηκτική κατάσταση παρά την θρομβοπενία και την παράταση των χρόνων πήξης καθώς εκτός από την ανεπάρκεια των προπηκτικών παραγόντων υπάρχει συνήθως μειωμένη παραγωγή αντιπηκτικών παραγόντων, όπως η πρωτεΐνη C και η αντιθρομβίνη. Επιπλέον, αυτοί οι ασθενείς έχουν συχνά υψηλά κυκλοφορούντα επίπεδα του παράγοντα VIII και του αντιγόνου του παράγοντα von Willebrand (von Willebrand factor antigen [vWf-Ag]) λόγω αυξημένης σύνθεσής τους στο ενδοθήλιο των ηπατικών κολποειδών. Η αυξημένη τιμή του λόγου FVIII/PC στους ασθενείς με κίρρωση δηλώνει την παρουσία προπηκτικής διαταραχής, ενώ τα υψηλά επίπεδα του vWf ενισχύουν την προσκόλληση και τη συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων, ακόμη και όταν υπάρχει θρομβοπενία. Η προθρομβωτική κατάσταση μπορεί να οδηγήσει σε διέγερση της παραγωγής θρομβίνης στην πυλαία μικροκυκλοφορία, η οποία ενεργοποιεί άμεσα τα HSCs μέσω ειδικών υποδοχέων αυξάνοντας έτσι την έκκριση εξωκυττάριας θεμέλιας ουσίας. Επιπρόσθετα, η προπηκτική δραστηριότητα προδιαθέτει στην ανάπτυξη ενδοκολποειδικών μικροθρόμβων που οδηγούν αρχικά σε τοπική ισχαιμία και ακολούθως σε παρεγχυματική εξάλειψη, επιταχύνοντας έτσι την εξέλιξη της ίνωσης. Ο ρόλος των φλεγμονωδών αποκρίσεων στην ηπατική ινογένεση έχει επίσης προσελκύσει αυξανόμενο ενδιαφέρον. Σε ασθενείς με κίρρωση, το ήπαρ εκτίθεται συνεχώς σε βακτηριακά προϊόντα που προέρχονται από τον εντερικό σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του λιποπολυσακχαριδίου (Lipopolysaccharide [LPS]), που συνήθως αναφέρεται ως ενδοτοξίνη. Αυτό102συμβαίνει λόγω της βακτηριακής διαμετάθεσης, η οποία προκαλείται από την υπερανάπτυξη βακτηρίων του λεπτού εντέρου και την αυξημένη εντερική διαπερατότητα. Πειραματικά ευρήματα δείχνουν ότι το LPS προάγει την έναρξη και την εξέλιξη της ηπατικής ίνωσης ενεργοποιώντας τα HSCs μέσω υποδοχέων τύπου Toll 4. Επιπλέον, το LPS διεγείρει τα μονοκύτταρα και τα λεμφοκύτταρα να παράγουν προφλεγμονώδεις κυτταροκίνες, όπως ο παράγοντας νέκρωσης όγκου-α (tumor necrosis factor-α [TNF-α]) και η ιντερλευκίνη-6 (interleukin-6 [IL-6]), οι οποίες έχουν αναφερθεί να διεγείρουν την ηπατική ινογένεση. Η βιοψία ήπατος θεωρείται η εξέταση εκλογής για την αξιολόγηση της ηπατικής ίνωσης, αλλά η επεμβατική της φύση είναι ένα σημαντικό μειονέκτημα. Η μέτρηση της ηπατικής σκληρίας (liver stiffness measurement [LSM]) σε μονάδες κιλοπασκάλ (kPa) με υπερηχογραφική ελαστογραφία μπορεί να ανιχνεύσει και να σταδιοποιήσει με αποτελεσματικότητα την ηπατική ίνωση σε ασθενείς με χρόνιες ηπατικές παθήσεις. Σε αντίθεση με άλλες ελαστογραφικές μεθόδους, η εφαρμογή της δισδιάστατης ελαστογραφίας διατμητικών κυμάτων (two-dimension shear wave elastography [2D-SWE]), δεν περιορίζεται σημαντικά από την παρουσία ασκίτη. Στόχος: Η παρούσα προοπτική μελέτη διερεύνησε τη σχέση της προπηκτικής και συστηματικής φλεγμονώδους δραστηριότητας με την ελαστογραφικά εκτιμώμενη ηπατική ίνωση καθώς και την αλληλεπίδραση μεταξύ της αιμοστατικής ισορροπίας και της συστηματικής φλεγμονής σε ασθενείς με κίρρωση. Μέθοδοι: Ασθενείς με κίρρωση του ήπατος που εξετάστηκαν στo εξωτερικό ιατρείο Ηπατολογίας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Ιωαννίνων από τον Μάιο του 2020 έως τον Μάιο του 2025 αξιολογήθηκαν προοπτικά. Η διάγνωση της κίρρωσης βασίστηκε σε συνδυασμό κλινικών, εργαστηριακών, ενδοσκοπικών και απεικονιστικών ευρημάτων ή στη βιοψία ήπατος. Συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με θρομβοπενία, που ορίζεται από αριθμό αιμοπεταλίων <150 x109/L και ηλικία μεταξύ 18 και 75 ετών. Τα κριτήρια αποκλεισμού ήταν: α) ασκίτης που απαιτούσε παρακέντηση μεγάλου όγκου, β) χρήση αντιπηκτικών ή αντιαιμοπεταλιακών φαρμάκων ή άλλης θεραπείας που είναι γνωστό ότι επηρεάζει την πήξη του αίματος και τη λειτουργία των αιμοπεταλίων, γ) γνωστές αιμοστατικές διαταραχές εκτός από την κίρρωση, δ)103χρήση πρε-/προβιοτικών ή αντιβιοτικών τις τελευταίες 6 εβδομάδες πριν από την εγγραφή, ε) ηπατική εγκεφαλοπάθεια βαθμού II ή υψηλότερου, αιμορραγία κιρσών και αυτόματη βακτηριακή περιτονίτιδα ή άλλη βακτηριακή λοίμωξη τουλάχιστον 3 μήνες πριν από την ένταξη στη μελέτη, στ) επίπεδα κρεατινίνης ορού >1.5 mg/dl, ζ) πρόσφατη (εντός 6 μηνών) ή ενεργός κατάχρηση αιθανόλης, η) ιστορικό θρόμβωσης πυλαίας φλέβας ή άλλου επεισοδίου θρόμβωσης, θ) ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα ή άλλη κακοήθεια, ι) διασφαγιτιδική ενδοηπατική εισαγωγή πυλαιοσυστηματικής παράκαμψης, κ) ιστορικό καρδιαγγειακής, πνευμονικής ή νεφρικής νόσου και λ) μη ελεγχόμενος διαβήτης. Η πρωτογενής προφύλαξη για αιμορραγία κιρσών περιλάμβανε βήτα-αναστολέα, όπως προπρανολόλη ή καρβεδιλόλη, ενδοσκοπική απολίνωση κιρσών ή συνδυασμό των δύο. Καταγράφηκαν δημογραφικά και κλινικά χαρακτηριστικά (ηλικία, φύλο, αιτιολογία κίρρωσης, προηγούμενη ρήξη αντιρρόπησης, χρήση βήτα-αναστολέων, διαβήτης και βαρύτητα της κίρρωσης με βάση την ταξινόμηση Child-Pugh και τη βαθμολογία MELD. Πραγματοποιήθηκε 2D-SWE για την αξιολόγηση της ηπατικής ίνωσης μέσω της LSM. Οι ασθενείς εντάχθηκαν διαδοχικά σε μία από τις ακόλουθες ομάδες μελέτης μέχρι κάθε ομάδα να αποτελείται από 100 ασθενείς: η πρώτη ομάδα περιλάμβανε ασθενείς με LSM ≥25 kPa, που ορίστηκε ως προχωρημένη ηπατική ίνωση, ενώ η δεύτερη ομάδα περιλάμβανε ασθενείς με LSM <25 kPa. Ελήφθησαν δείγματα αίματος για τη μέτρηση αντιαιμοστατικών παραγόντων (αριθμός αιμοπεταλίων, παράγοντες II, V, VII, IX, X, XI, XII και XIII, ινωδογόνο και α2-αντιπλασμίνη ως δείκτης αυξημένης ινωδόλυσης), προαιμοστατικών παραγόντων (παράγοντας VIII, πρωτείνη C, πρωτεΐνη S, αντιθρομβίνη, vWf-Ag και δείκτες μειωμένης ινωδόλυσης όπως πλασμινογόνο και αναστολέας του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου-1, και δεικτών συστηματικής φλεγμονώδους δραστηριότητας όπως επίπεδα στον ορό της πρωτεΐνης δέσμευσης του λιποπολυσακχαριδίου (lipopolysaccharide-binding protein [LBP]), του TNF-α και της IL-6. Τα δείγματα πλάσματος και ορού αποθηκεύτηκαν στους -80°C μέχρι την ανάλυση. Πραγματοποιήθηκαν επίσης τακτικές εργαστηριακές εξετάσεις, συμπεριλαμβανομένης του INR καθώς και βιοχημικές εξετάσεις ήπατος και νεφρού. Τα βασικά χαρακτηριστικά εκφράστηκαν ως απόλυτες και σχετικές συχνότητες για τις κατηγορικές μεταβλητές και ως μέσος όρος ± τυπικό σφάλμα για τις συνεχείς μεταβλητές. Το Pearson test και το Student t-test104χρησιμοποιήθηκαν για τη σύγκριση κατηγορικών και συνεχών μεταβλητών, αντίστοιχα. Οι μεταβλητές που παρουσίασαν σημαντικότητα στην μονοπαραγοντική ανάλυση εισήχθησαν σε μια σταδιακή πολυπαραγοντική λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης προς τα εμπρός για τον προσδιορισμό ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων που σχετίζονται με την παρουσία LSM ≥25kPa. Χρησιμοποιήθηκαν δύο πολυπαραγοντικά μοντέλα: ένα που περιλάμβανε μόνο παραμέτρους πήξης (μοντέλο 1) και ένα που περιλάμβανε παραμέτρους πήξης και δείκτες φλεγμονής (μοντέλο 2). Και τα δύο πολυπαραγοντικά μοντέλα προσαρμόστηκαν για τη βαθμολογία MELD και την παρουσία ρήξης αντιρρόπησης. Η σχέση μεταξύ LSM, παραμέτρων πήξης και συστηματικών φλεγμονωδών δεικτών αξιολογήθηκε με τον συντελεστή συσχέτισης Spearman. Τιμή p<0.05 θεωρήθηκε στατιστικά σημαντική. Όλες οι στατιστικές αναλύσεις πραγματοποιήθηκαν με το στατιστικό πακέτο SPSS 26.0 (IBM Corp., Armonk, Νέα Υόρκη, ΗΠΑ). Αποτελέσματα: Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των υποομάδων ασθενών όσον αφορά την ηλικία, το φύλο, την αιτιολογία της κίρρωσης, τη χρήση βήτα-αναστολέων και την παρουσία διαβήτη. Η παρουσία ρήξης αντιρρόπησης (p=0.004), ιδιαίτερα του ασκίτη (p=0.01), και η σοβαρότητα της ηπατικής νόσου, όπως αξιολογήθηκαν με βάση τη βαθμολογία MELD (p=0.01) και την ταξινόμηση Child-Pugh (p=0.02), ήταν σημαντικά υψηλότερες σε ασθενείς με LSM≥25 kPa. Όπως αναμενόταν, η LSM ήταν σημαντικά υψηλότερη σε ασθενείς με LSM≥25 kPa (εύρος: 25-46 kPa) σε σύγκριση με εκείνους με LSM <25 kPa (εύρος: 14-24,8 kPa) (p<0.001). Ο χαμηλότερος αριθμός αιμοπεταλίων (p=0.009) και τα επίπεδα των παραγόντων II (p<0.001), V (p=0.002), II (p<0.001), IX (p<0.001), X (p=0.001), XI (p=0.004), XII (p=0.005) και XIII (p=0.03), πρωτείνης C (p<0.001), αντιθρομβίνης (p<0.001) και πρωτείνης S (p=0.001), τα αυξημένα επίπεδα παράγοντα VIII (p<0.001) και vWf-Ag (p<0.001) και ο υψηλότερος λόγος παράγοντα VIII/πρωτείνης C (p<0.001) συσχετίστηκαν σημαντικά με την παρουσία LSM≥25 kPa στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Ασθενείς με LSM≥25 kPa είχαν σημαντικά υψηλότερα επίπεδα LBP (p<0.001), TNF-α (p<0.001) και IL-6 (p<0.001) στον ορό σε σύγκριση με εκείνους με LSM<25kPa. Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο 1, ο παράγοντας VIII (p=0.008), η πρωτείνη C105(p=0.01), ο λόγος παράγοντας VIII/πρωτείνη C (p=0.002) και το vWf-Ag (p=0.007) συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την παρουσία LSM≥25 kPa. Ο λόγος παράγοντας VIII/πρωτείνη C (p=0.01) και ο vWf-Ag (p=0.04) παρέμειναν οι σημαντικότεροι προγνωστικοί παράγοντες για την παρουσία LSM≥25 kPa μετά την προσαρμογή για τη βαθμολογία MELD και το ιστορικό ρήξης αντιρρόπησης. Στο πολυπαραγοντικό μοντέλο 2, παρατηρήθηκαν ανεξάρτητες συσχετίσεις με την παρουσία LSM≥25 kPa για τον παράγοντα VIII (p=0.02), την πρωτείνη C (p=0.05), το λόγο παράγοντας VIII/πρωτείνη C (p=0.009), το vWf-Ag (p=0.03), την LBP (p=0.005), τον TNF-α (p=0.03) και την IL-6 (p=0.04). Όταν η πολυπαραγοντική ανάλυση προσαρμόστηκε για MELD και την ρήξη αντιρρόπησης, ο λόγος παράγοντας VIII/πρωτείνη C (p=0.03) και η LBP (p=0.01) ήταν οι μόνοι σημαντικοί προγνωστικοί παράγοντες για παρουσία LSM≥25 kPa. Η LSM συσχετίστηκε σημαντικά με τα επίπεδα του παράγοντα VIII (r=0.608; p<0.001), της πρωτείνης C (r=-0.497; p<0.001) και του vWf-Ag (r=0.621; p<0.001) και τον λόγο παράγοντας VIII/πρωτείνη C (r=0.640; p<0.001) στη συνολική ομάδα των 200 ασθενών. Πρόσθετες σημαντικές συσχετίσεις εντοπίστηκαν μεταξύ της LSM και των επιπέδων ορού της LBP (r=0.606; p<0.001), του TNF-α (r=0.600; p<0.001) και της IL-6 (r=0.557; p<0.001) μεταξύ αυτών των ασθενών. Κατά την ανάλυση των υποομάδων LSM, οι συσχετίσεις της LSM τόσο με τις παραμέτρους πήξης όσο και με τους δείκτες συστηματικής φλεγμονής παρέμειναν σημαντικές για τους ασθενείς με LSM≥25 kPa. Οι συγκεντρώσεις LBP, TNF-α και IL-6 στον ορό έδειξαν σημαντικές συσχετίσεις με το λόγο παράγοντας VIII/πρωτείνη C (r=0.523; p<0.001, r=0.493; p<0.001 και r=0.578; p<0.001, αντίστοιχα) καθώς και με τα επίπεδα του vWf-Ag (r=0.539; p<0.001, r=0.538; p<0.001 και r=0.439; p<0.001, αντίστοιχα) στο σύνολο των ασθενών. Οι παραπάνω συσχετίσεις ήταν επίσης σημαντικές και στις δύο υποομάδες LSM. Συμπεράσματα: Η προχωρημένη ηπατική ίνωση, η οποία υποδεικνύεται από την ελαστογραφική μέτρηση ηπατικής σκληρίας ≥25 kPa, συνδέεται στενά με υψηλότερη προθρομβωτική και συστηματική φλεγμονώδη δραστηριότητα, ανεξάρτητα από την βαρύτητα της κίρρωσης. Η συσχέτιση της ηπατικής σκληρίας με τις αιμοστατικές παραμέτρους και τους δείκτες συστηματικής φλεγμονής είναι σημαντικά. Η προθρομβωτική δραστηριότητα στους ασθενείς106με κίρρωση σχετίζεται στενά με τη συστηματική φλεγμονή, ανεξάρτητα από τη σοβαρότητα της ηπατικής ίνωσης.