Η σημασία της λοίμωξης από τον ιό HPV στον καρκίνο του στοματοφάρυγγα και της στοματικής κοιλότητας σε ασθενείς της Βορειοδυτικής Ελλάδας

Abstract

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) and oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) represent biologically and clinically distinct entities within head and neck cancers. High-risk human papillomavirus (HPV) infection is an established driver and favorable prognostic factor in OPSCC, but its role in OSCC remains less clear. The aim of this study is to determine the prevalence of HPV infection in OPSCC and OSCC in patients from Northwest Greece, and to evaluate its role in carcinogenesis as well as in the prognosis of these cancers. This is primarily a prospective observational study, supplemented by retrospective data collection, involving patients with OPSCC and OSCC from the ENT and Maxillofacial Surgery Clinics of the University General Hospital of Ioannina during the period 24/12/2016 - 17/5/2025. In addition to Immunohistochemistry for p16 overexpression, the HPV-DNA Microarray technique targeting 49 HPV types in a single assay, was utilized for molecular detection and genotyping of HPV.Of 171 suspected cases, 145 SCCs were analyzed (OPSCC 88; OSCC 57). HPV was more frequent in OPSCC than OSCC (51.1% vs 17.5%). In OSCC, HPV DNA positivity and p16 overexpression were each 17.5%, with p16(+)/HPV(+) in 14.0%; all HPV(+) OSCCs carried non-16 high-risk (HR) types. In OPSCC, HR infections predominated, HPV16 was the most common single HR genotype (n=11), yet the cumulative burden of non-16 HR types was greater (27 vs 11). All p16-positive OPSCCs were HPV DNA(+) (28.4%). Clinicopathologic comparisons showed no significant OSCC differences by HPV status (all p>0.05). In OPSCC, HPV(+) tumors presented with more advanced T and N categories (both p<0.001; enrichment of T4 and N2) and higher clinical stage (stage II–III; p<0.001), while other features (M category, differentiation, vascular/perineural invasion, local recurrence) were similar (all p>0.05).398Key endpoints included disease-free survival (DFS) and overall survival (OS). Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method and between-group differences were evaluated via the log-rank test. In OSCC, HPV status showed no statistically significant association with DFS or OS. Prognosis was primarily determined by clinicopathologic variables, specifically, primary tumor stage, regional lymph node involvement, clinical stage, and treatment modality (all p < 0.05 for OS). In contrast, in OPSCC, HPV positivity was a strong independent predictor of improved OS (mean OS: 44.3 vs. 33.6 months; p=0.015) and remained beneficial within subgroups stratified by age, nodal status, stage, and treatment. Annual incidence and mean survival trends mirrored these findings, with rising or stable rates of HPV(+) OPSCC and enhanced outcomes for this group.In summary, OPSCC in this region is characterized by a high HPV burden with a genotype landscape in which non-16 HR types collectively exceed HPV16, whereas HPV(+) OSCCs are exclusively non-16 HR. The use of a comprehensive 49-genotype microarray likely enhanced detection of these non-16 HR infections and underscores the value of broad genotyping panels in epidemiologic characterization and future prevention strategies. Furthermore, HPV status exerts a profound positive impact on survival in OPSCC but does not significantly affect prognosis in OSCC, where traditional tumor- and treatment-related factors remain paramount. These findings underscore the critical importance of molecular and immunological profiling for risk stratification and management, particularly in the oropharynx, and advocate for the broader inclusion of HPV status in staging and therapeutic decision-making for head and neck cancers.

Το πλακώδες καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας (OSCC) και του στοματοφάρυγγα (OPSCC) αποτελούν βιολογικά και κλινικά διακριτές οντότητες εντός των καρκίνων κεφαλής και τραχήλου. Η λοίμωξη από υψηλού κινδύνου στελέχη του ιού των ανθρωπίνων θηλωμάτων (HPV) αποτελεί έναν εδραιωμένο παράγοντα ανάπτυξης και ευνοϊκό προγνωστικό δείκτη στο OPSCC, αλλά ο ρόλος του στο OSCC παραμένει λιγότερο σαφής. Σκοπός της παρούσας μελέτης είναι ο προσδιορισμός του επιπολασμού της λοίμωξης από τον ιό HPV στον καρκίνο του στοματοφάρυγγα και της στοματικής κοιλότητας σε ασθενείς της Βορειοδυτικής Ελλάδας, η εκτίμηση του ρόλου αυτού στην καρκινογένεση αλλά και στην πρόγνωση των παραπάνω καρκίνων. Πρόκειται για προοπτική μελέτη παρατήρησης κατά κύριο λόγο αλλά και αναδρομική δευτερεύουσα συλλογή δεδομένων ασθενών με OPSCC και OSCC της ΩΡΛ και Γναθοχειρουργικής Κλινικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Ιωαννίνων το χρονικό διάστημα 24/12/2016 - 7/5/2025. Πέρα από την Ανοσοϊστοχημεία για την υπερέκφραση της πρωτεΐνης p16, για τη μοριακή ανίχνευση και τυποποίηση του HPV, χρησιμοποιήθηκε και η τεχνική HPV-DNA Μικροσυστοιχίες στοχεύοντας 49 τύπους HPV σε μία μόνο δοκιμασία.Από 171 ύποπτα για κακοήθεια περιστατικά, αναλύθηκαν 145 εκ πλακωδών καρκινώματα (88 OPSCC, 57 OSCC). Ο ιός HPV ήταν συχνότερος στο OPSCC σε σύγκριση με το OSCC (51.1% έναντι 17.5%). Στο OSCC, η θετικότητα στο HPV DNA και η υπερέκφραση της πρωτεΐνης p16 ήταν από 17.5% έκαστοι, με το συνδυασμό p16(+)/HPV(+) στο 14.0%. Όλα τα HPV(+) OSCC έφεραν στελέχη υψηλού κινδύνου (HR) εκτός του τύπου 16. Στο OPSCC κυριάρχησαν οι λοιμώξεις από HR στελέχη, με τον HPV16 να είναι ο συχνότερος μεμονωμένος HR γονότυπος (n=11), ωστόσο το συσσωρευμένο φορτίο των υπόλοιπων HR τύπων (εκτός του 16) ήταν μεγαλύτερο (27396έναντι 11). Όλα τα p16-θετικά OPSCC ήταν θετικά στο HPV DNA (28.4%). Οι κλινικοπαθολογικές συγκρίσεις δεν έδειξαν σημαντικές διαφορές στο OSCC βάσει του HPV Status (όλα τα p>0.05). Στο OPSCC, οι HPV(+) όγκοι παρουσίασαν προχωρημένα στάδια Τ και Ν (και τα δύο p<0.001, κυρίως Τ4 και Ν2) και υψηλότερο κλινικό στάδιο (στάδιο ΙΙ–ΙΙΙ· p<0.001), ενώ άλλα χαρακτηριστικά (κατηγορία Μ, διαφοροποίηση, αγγειακή/περινευρική διήθηση, τοπική υποτροπή) ήταν παρόμοια (όλα τα p>0.05). Τα κύρια τελικά σημεία περιλάμβαναν την επιβίωση χωρίς νόσο (DFS) και τη συνολική επιβίωση (OS). Η ανάλυση επιβίωσης πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο Kaplan-Meier και οι διαφορές μεταξύ των ομάδων αξιολογήθηκαν μέσω της δοκιμασίας log-rank. Στο OSCC η κατάσταση του ιού HPV δεν εμφάνισε στατιστικά σημαντική συσχέτιση με την DFS ή τη OS. Η πρόγνωση καθορίστηκε πρωτίστως από κλινικοπαθολογικές μεταβλητές, συγκεκριμένα από το στάδιο του πρωτοπαθούς όγκου, την προσβολή των περιοχικών λεμφαδένων, το κλινικό στάδιο και τη θεραπευτική προσέγγιση (όλα p < 0.05 για την OS). Αντίθετα, στο OPSCC, η θετικότητα στον HPV αποτέλεσε ισχυρό ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα βελτιωμένης OS (μέση OS: 44.3 έναντι 33.6 μήνες· p=0.015) και παρέμεινε ευεργετική σε υποομάδες που στρωματοποιήθηκαν με βάση την ηλικία, τη λεμφαδενική κατάσταση, το στάδιο και τη θεραπεία. Οι τάσεις της ετήσιας επίπτωσης και της μέσης επιβίωσης αντικατοπτρίζουν αυτά τα ευρήματα, με αυξανόμενα ή σταθερά ποσοστά HPV(+) OPSCC και βελτιωμένα αποτελέσματα για αυτή την ομάδα. Συμπερασματικά, το OPSCC χαρακτηρίζεται από υψηλή επιβάρυνση HPV, με ένα τοπίο υπότυπων στο οποίο οι HR τύποι non-HPV16 υπερβαίνουν συνολικά τον HPV16, ενώ τα HPV(+) OSCC αφορούν αποκλειστικά non-HPV16 HR τύπους. Η χρήση μιας ολοκληρωμένης μικροσυστοιχίας 49 υποτύπων πιθανότατα ενίσχυσε την ανίχνευση αυτών των λοιμώξεων από τύπους εκτός του HPV16 και υπογραμμίζει την αξία των ευρέων πάνελ τυποποίησης στον επιδημιολογικό χαρακτηρισμό και τις μελλοντικές στρατηγικές πρόληψης. Επιπλέον, η κατάσταση του HPV ασκεί βαθιά θετική επίδραση στην επιβίωση στο OPSCC, αλλά δεν επηρεάζει σημαντικά την πρόγνωση στο OSCC, όπου οι παραδοσιακοί παράγοντες που σχετίζονται με τον όγκο και τη θεραπεία παραμένουν πρωταρχικής σημασίας. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν την κρίσιμη σημασία του μοριακού και ανοσολογικού προφίλ για τη στρωματοποίηση κινδύνου και τη διαχείριση, ιδιαίτερα στον στοματοφάρυγγα, και συνηγορούν υπέρ της ευρύτερης συμπερίληψης της κατάστασης του HPV στη σταδιοποίηση και τη λήψη θεραπευτικών αποφάσεων για τους καρκίνους κεφαλής και τραχήλου.