Pharmaceutical implants: drug incorporated antimicrobial sutures for medical applications

Abstract

Surgical site infections (SSI) are common post-operative complications that patients acquire in a hospital environment during the course of treatment for other medical conditions. In surgical wounds, bacteria usually proliferate and in combination with the patient's vulnerable immune system, they can create infections that require additional medical care. Dispersion of a pharmaceutical agent into a polymeric fiber can eliminate the development of SSIs via immediate inhibition of bacterial growth caused by the sustained localized delivery of the drug molecule at the infected site, increasing its bioavailability. In this research, the first study begins with the design and development of Polyethylene-co-Vinyl Acetate (EVA) surgical sutures incorporated with Tetracycline Hydrochloride (TC HCl) for superficial tissue bonding. The fibers were prepared at a drug/polymer ratio of 25%/75% via the extrusion technique on a Davis Standard DS-10HM single screw extruder. Two different temperature profiles were applied and fibers of two different diameters and drug dispersions were collected (EVA 1 and EVA 2). TGA analysis was used to investigate their drug/polymer ratio. SEM images were taken to measure the exact diameter of the fiber sampmes and tensile testing proved their ability as surgical sutures. The second study examined the quantity of TC HCl released from the two fibers over a 10-day period. UV readings confirmed that sufficient amount of drug left the polymeric matrix during that time and Fick's second law of diffusion indicated anomalous, non-fickian diffusion model by both the fibers. Antibacterial studies showed successful Escherichia Coli (E. Coli) inhibition of three different fiber lengths. Cytotoxicity testing towards two different blood cells (HL-60, NB-4) confirmed the biocompatibility of EVA as polymeric material. The third study involved the design and development of Polycaprolactore (PCL) surgical sutures incorporated with TC HCl for internal tissue bonding. The fibers were prepared at a drug/polymer ratio of 25%/75% via the extrusion technique on the same extruder. Two different temperature profiles were applied and fibers of two different diameters and drug dispersons were collected (PCL 1 and PCL 2). TGA analysis confirmed their drug/polymer ratio. SEM images were used to measure the fibers' diameters. Tensile testing proved their potential as surgical sutures.The fourth investigation examined the quantity of TC HCl released from both the PCL 1 and 2 fibers over a period of 10 days. PCL 1 fiber performed an anomalous diffusion while PCL 2 fiber showed Fickian diffusion profile. Antibacterial studies on three different length of both fibers proved their bacterial inhibition abilities against E. Coli, when the fibers were left in liquid cultures for 48 hours, when they were introduced into fresh bacterial cultures every 24 hours and when they were immersed in liquid cultures of higher concentrations. Cytotoxicity data confirmed the PCL's biocompativle properties as a medical device component since this allowed regular cell growth of two different types of blood cells (HL-60, NB-4).

Οι λοιμώξεις χειρουργικού σημείου (ΛΧΠ) είναι συχνές μετεγχειρητικές επιπλοκές που εμφανίζουν οι ασθενείς σε νοσοκομειακό περιβάλλον κατά τη διάρκεια της θεραπείας για άλλες ιατρικές παθήσεις. Σε χειρουργικά τραύματα, τα βακτήρια συνήθως πολλαπλασιάζονται και σε συνδυασμό με το ευάλωτο ανοσοποιητικό σύστημα του ασθενούς, μπορούν να δημιουργήσουν λοιμώξεις που απαιτούν πρόσθετη ιατρική φροντίδα. Η διασπορά ενός φαρμακευτικού παράγοντα σε μια πολυμερική ίνα μπορεί να εξαλείψει την ανάπτυξη ΛΧΠ μέσω άμεσης αναστολής της βακτηριακής ανάπτυξης που προκαλείται από την παρατεταμένη εντοπισμένη χορήγηση του μορίου του φαρμάκου στο μολυσμένο σημείο, αυξάνοντας τη βιοδιαθεσιμότητά του. Σε αυτή την έρευνα, η πρώτη μελέτη ξεκινά με το σχεδιασμό και την ανάπτυξη χειρουργικών ραμμάτων πολυαιθυλενίου-κο-οξικού βινυλίου (EVA) ενσωματωμένων με υδροχλωρική τετρακυκλίνη (TC HCl) για επιφανειακή συγκόλληση ιστών. Οι ίνες παρασκευάστηκαν σε αναλογία φαρμάκου/πολυμερούς 25%/75% μέσω της τεχνικής εξώθησης σε έναν εξωθητήρα μονού κοχλία Davis Standard DS-10HM. Εφαρμόστηκαν δύο διαφορετικά προφίλ θερμοκρασίας και συλλέχθηκαν ίνες δύο διαφορετικών διαμέτρων και διασπορών φαρμάκου (EVA 1 και EVA 2). Χρησιμοποιήθηκε ανάλυση TGA για τη διερεύνηση της αναλογίας φαρμάκου/πολυμερούς. Ελήφθησαν εικόνες SEM για τη μέτρηση της ακριβούς διαμέτρου των δειγμάτων ινών και οι δοκιμές εφελκυσμού απέδειξαν την ικανότητά τους ως χειρουργικά ράμματα. Η δεύτερη μελέτη εξέτασε την ποσότητα του TC HCl που απελευθερώθηκε από τις δύο ίνες σε διάστημα 10 ημερών. Οι μετρήσεις UV επιβεβαίωσαν ότι επαρκής ποσότητα φαρμάκου έφυγε από την πολυμερική μήτρα κατά τη διάρκεια αυτού του χρόνου και ο δεύτερος νόμος διάχυσης του Fick υπέδειξε ανώμαλο, μη-φικιανό μοντέλο διάχυσης και από τις δύο ίνες. Αντιβακτηριακές μελέτες έδειξαν επιτυχή αναστολή από Escherichia Coli (E. Coli) τριών διαφορετικών μηκών ινών. Οι δοκιμές κυτταροτοξικότητας προς δύο διαφορετικά αιμοσφαίρια (HL-60, NB-4) επιβεβαίωσαν τη βιοσυμβατότητα του EVA ως πολυμερικού υλικού. Η τρίτη μελέτη αφορούσε το σχεδιασμό και την ανάπτυξη χειρουργικών ραμμάτων Polycaprolactore (PCL) ενσωματωμένων με TC HCl για εσωτερική συγκόλληση ιστών. Οι ίνες παρασκευάστηκαν σε αναλογία φαρμάκου/πολυμερούς 25%/75% μέσω της τεχνικής εξώθησης στον ίδιο εξωθητήρα. Εφαρμόστηκαν δύο διαφορετικά προφίλ θερμοκρασίας και συλλέχθηκαν ίνες δύο διαφορετικών διαμέτρων και διασπορών φαρμάκου (PCL 1 και PCL 2). Η ανάλυση TGA επιβεβαίωσε την αναλογία φαρμάκου/πολυμερούς. Εικόνες SEM χρησιμοποιήθηκαν για τη μέτρηση της διαμέτρου των ινών. Οι δοκιμές εφελκυσμού απέδειξαν τη δυνατότητά τους ως χειρουργικά ράμματα. Η τέταρτη έρευνα εξέτασε την ποσότητα TC HCl που απελευθερώθηκε από τις ίνες PCL 1 και 2 σε διάστημα 10 ημερών. Η ίνα PCL 1 πραγματοποίησε ανώμαλη διάχυση, ενώ η ίνα PCL 2 έδειξε προφίλ διάχυσης Fickian. Αντιβακτηριακές μελέτες σε τρία διαφορετικά μήκη και των δύο ινών απέδειξαν την ικανότητά τους να αναστέλλουν τα βακτήρια έναντι του E. Coli, όταν οι ίνες αφέθηκαν σε υγρές καλλιέργειες για 48 ώρες, όταν εισάγονταν σε φρέσκες βακτηριακές καλλιέργειες κάθε 24 ώρες και όταν εμβαπτίζονταν σε υγρές καλλιέργειες υψηλότερων συγκεντρώσεων. Τα δεδομένα κυτταροτοξικότητας επιβεβαίωσαν τις βιοσυμβατές ιδιότητες του PCL ως συστατικό ιατρικής συσκευής, καθώς αυτό επέτρεψε την τακτική κυτταρική ανάπτυξη δύο διαφορετικών τύπων αιμοσφαιρίων (HL-60, NB-4).