Μελέτη των διαταραχών του συμπληρώματος σε ασθενείς με φλεβοαποφρακτική νόσο του ήπατος

Abstract

Sinusoidal Obstruction Syndrome/Veno-Occlusive Disease (SOS/VOD) represents one of the most severe and potentially life-threatening complications of allogeneic hematopoietic cell trans-plantation (allo-HSCT). Clinically characterized by hepatomegaly, jaundice, and fluid retention, severe forms progress rapidly to multiple organ dysfunction (MOD) associated with high mortali-ty rates. Given the availability of effective treatment with defibrotide, identifying high-risk pa-tients is crucial. Emerging evidence highlights the pivotal role of endothelial injury and comple-ment system dysregulation in the disease's pathogenesis. The aim of this study was to investigate genetic variants predisposing to SOS/VOD and to dif-ferentiate its genetic background from other post-transplant endothelial syndromes, such as Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy (TA-TMA). Genomic DNA from 30 patients with SOS/VOD and 30 controls with TA-TMA was analyzed. Next-Generation Sequencing (NGS) was utilized to examine complement system genes (CFH, CFI, CFB, CFD, C3, CD55, C5, CD46, THBD) and the ADAMTS13 gene.Among 426 detected variants, 20 were classified as pathogenic. The SOS/VOD cohort exhibited a significant frequency of variants in the ADAMTS13 gene (including rs41314453, a strong pre-dictor of reduced enzymatic activity), as well as in CFB (most notably rs12614), CFH, and C3. In contrast, the TA-TMA group was characterized predominantly by variants in complement reg-ulatory genes (CFH, CFI). These findings demonstrate that while SOS/VOD and TA-TMA share pathophysiological fea-tures, they possess distinct genetic profiles. Understanding these differences may contribute to more accurate risk stratification and the development of personalized therapeutic strategies for HSCT recipients.

Το Σύνδρομο Απόφραξης των Ηπατικών Κολποειδών/Φλεβοαποφρακτική Νόσος του Ήπατος (Sinusoidal Obstruction Syndrome/Veno-Occlusive Disease, SOS/VOD) αποτελεί μία από τις σοβαρότερες και δυνητικά θανατηφόρες επιπλοκές της αλλογενούς μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (allo-HSCT). Κλινικά, χαρακτηρίζεται από την τριάδα ηπατομεγαλίας, ίκτερου και κατακράτησης υγρών, ενώ οι σοβαρές μορφές εξελίσσονται ραγδαία σε πολυοργανική δυσλειτουργία (MOD) με εξαιρετικά υψηλή θνητότητα. Η διαθεσιμότητα αποτελεσματικής θεραπείας με δεφιβροτίδη καθιστά επιτακτική την ανάγκη εντοπισμού ασθενών υψηλού κινδύνου. Πρόσφατα δεδομένα αναδεικνύουν τον κομβικό ρόλο της ενδοθηλιακής βλάβης και της απορρύθμισης του συστήματος του συμπληρώματος στην παθογένεια της νόσου. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση γενετικών παραλλαγών που ενδέχεται να προδιαθέτουν στην εμφάνιση SOS/VOD και η διάκρισή της από άλλα σύνδρομα ενδοθηλιακής βλάβης, όπως η Θρομβωτική Μικροαγγειοπάθεια σχετιζόμενη με τη Μεταμόσχευση (TA-TMA).Αναλύθηκε γονιδιωματικό DNA από 30 ασθενείς με SOS/VOD και 30 μάρτυρες με TA-TMA. Με τη χρήση Αλληλούχησης Νέας Γενιάς (Next-Generation Sequencing, NGS), εξετάστηκαν γονίδια του συμπληρώματος (CFH, CFI, CFB, CFD, C3, CD55, C5, CD46, THBD) και το γονίδιο της ADAMTS13.Από τις 426 παραλλαγές, 20 ταξινομήθηκαν ως παθογόνες. Στην ομάδα SOS/VOD εντοπίστηκε σημαντική συχνότητα παραλλαγών στο γονίδιο ADAMTS13 (συμπεριλαμβανομένης της rs41314453, ισχυρού δείκτη μειωμένης ενζυμικής δραστικότητας), καθώς και στα γονίδια CFB (με συχνότερη την rs12614), CFH και C3. Αντιθέτως, στην ομάδα TA-TMA κυριάρχησαν παραλλαγές σε ρυθμιστικά γονίδια του συμπληρώματος (CFH, CFI). Τα ευρήματα αυτά καταδεικνύουν ότι, παρόλο που SOS/VOD και TA-TMA μοιράζονται κοινά παθοφυσιολογικά χαρακτηριστικά, διαθέτουν διακριτό γενετικό υπόβαθρο. Η γενετική αυτή υπογραφή δύναται να συμβάλει στην ακριβέστερη στρωματοποίηση κινδύνου και στην ανάπτυξη εξατομικευμένων θεραπευτικών στρατηγικών.